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2021年5月，中國蘇州，DIA(Drug Information Association)中國年會期間，晶云藥物聯合創(chuàng)始人、董事長兼CEO陳敏華博士和時任默沙東中國藥學和臨床供應總監(jiān)馬德成博士相聚。陳敏華邀請相識多年的老友馬德成一起創(chuàng)業(yè)，打造一個口服制劑CDMO。
彼時，國內創(chuàng)新藥行業(yè)的氣氛仍處于高點，創(chuàng)業(yè)的心態(tài)是“一天也不能等”。對于2010年成立的晶云藥物來說，從原料藥晶型研究到制劑開發(fā)，本就是一種順理成章的業(yè)務和能力的延伸。行業(yè)機會很大，但是日新月異，機會窗口期短，需要趕緊找場地，建實驗室，投入運營。
2021年7月1號，晶云星空注冊成立，同年12月，馬德成從默沙東中國離職加入晶云星空擔任CEO。正當他們興致勃勃組建團隊、選址、購買儀器、設計GMP廠房，準備大干一場時，外部環(huán)境已經發(fā)生了巨大的變化。
籌備一年，晶云星空正式投入運營時已經是2022年5月，這時，中國創(chuàng)新藥行業(yè)已經急轉直下：2022年以來，資本寒冬籠罩著創(chuàng)新藥整個行業(yè)生態(tài)鏈，為創(chuàng)新藥“代工”的CDMO企業(yè)也難獨善其身。
向外，晶云星空沒有趕上時代的大潮，反而要面臨行業(yè)的下行周期，以及愈演愈烈的價格戰(zhàn)；向內，他們也要不斷追問自身的核心競爭力在哪？作為行業(yè)里的一股清流，持續(xù)生長的韌性和力量何在？
創(chuàng)業(yè)者當然不會期待寒冬，但當內外的考驗到來，一個企業(yè)的底色才會真正凸顯出來。
晶云星空的故事從2021年DIA的會議開始，2年半以后，已經成長為一個77人團隊、服務超過40個項目的口服制劑CDMO公司。
中國從不缺少風口上的創(chuàng)業(yè)故事，但晶云星空的故事，不是一個趕上時代大潮的創(chuàng)業(yè)故事，這是一個新來者在巨變的產業(yè)環(huán)境里，依靠核心競爭力在市場站穩(wěn)腳跟的故事；當然，這也是科學家、創(chuàng)業(yè)和夢想的故事——一代中國制劑人，他們夢想著，將在跨國藥企多年積累的知識、經驗帶回國內，傳幫帶一批年輕的新藥制劑研發(fā)人才，服務一代代的創(chuàng)新藥企。
CDMO創(chuàng)業(yè)團隊里的
一股“清流”
晶云星空的母公司晶云藥物成立于2010年。2020年前后，“因晶型而生，因晶型而有名”的晶云藥物開始考慮進一步拓展業(yè)務，成立一家制劑CDMO被提上了日程。
陳敏華很清楚，要創(chuàng)業(yè)成立一家全球一流的制劑CDMO，必須是一家技術驅動的企業(yè)。陳敏華找到了在制劑領域有豐富經驗的多年老友馬德成。
對晶云星空CEO馬德成來說，創(chuàng)業(yè)，是一個遲到的夢想成真的機會。
其實早在2010年前后，馬德成就曾和美國默克的幾位制劑同事回國考察，希望創(chuàng)業(yè)成立一家CDMO公司，他們甚至寫好了BP，聯系了投資人。但10多年前，中國創(chuàng)新藥行業(yè)尚處在萌芽之中，創(chuàng)業(yè)想要拿到投資難上加難。
這一次，雖然有了晶云藥物作為后盾，但是陳敏華和馬德成都深知，要進入一個新的細分領域，創(chuàng)辦一個在技術和體系上都脫穎而出的制劑CDMO，第一要務，是組建一個國內其他制劑CDMO難以招攬來的核心技術創(chuàng)始人團隊。
首先，在制劑行業(yè)，經驗很重要。一個簡單的例子就能說明經驗的重要性：處方前、臨床I-III期，再到放大和商業(yè)化，新藥分子在不同的生命周期里，制劑的關注點并不都一樣。只有經歷了新藥從處方前到商業(yè)化的跨度，才知道在不同的階段的關注點是什么。而一個新藥分子，從處方前到商業(yè)化，常常是以5-10年時間來計。
制劑人必須經過一個個項目，經過年復一年的積累，才能磨練出“火眼金睛”——在制劑研發(fā)的不同階段確定正確的策略，識別潛在的風險和研究關鍵的變量。所以，晶云星空的創(chuàng)始團隊，必須是在創(chuàng)新藥企有過數十年豐富實戰(zhàn)經驗的“老法師”。
其次，制劑科學有很強的跨學科屬性，涉及到材料科學、臨床藥學等多個方面，日常工作中也要和非臨床、臨床、監(jiān)管部門等多個部門溝通接洽，創(chuàng)始團隊不僅每個人經驗要豐富，而且技能應當互補。
最重要的，創(chuàng)業(yè)維艱，創(chuàng)始團隊一定要志同道合、互相信任。
最終，CEO馬德成、CSO李峰、CTO陳曉霞組成的核心技術創(chuàng)始人團隊，完美滿足了以上要求。
馬德成、李峰、陳曉霞三人相識多年，都是美國默克系出來的制劑專家，分別在跨國藥企擁有22年、21年和18年的制劑研發(fā)經驗，加起來超過60年的知識和經驗的儲備，可以更好應對項目中出現的各種難題。
此外，馬德成和李峰在美國默克還是多年的老搭檔。2008到2011年，兩人同在美國默克制劑研發(fā)部工作，還不止一次在一個項目組當過密切合作的同事。
制劑和分析化學就像是雙胞胎：馬德成在分析化學上經驗更豐富；李峰則更擅長制劑研究，是沖壓模擬、干法制粒、壓片和兒童微片劑型的專家。私下里，兩人也是很好的朋友。而且，李峰也夢想在中國成立一家CDMO公司，2010年前后，他曾和馬德成一起回國試圖創(chuàng)業(yè)。
10多年后再聚首，兩人又繼續(xù)了當年未竟的事業(yè)。
馬德成和陳曉霞則是清華大學化工系的同學。陳曉霞在美國默克主要負責后期項目，例如放大、技術轉移、驗證批、注冊批，還有監(jiān)管機構備案，以及支持商業(yè)化生產。同時，陳曉霞在創(chuàng)新藥企和其它跨國藥企如艾伯維、羅氏都工作過，經歷了不同類型公司的文化，也理解他們的不同視角和訴求。
時至今日，三人仍忍不住向動脈新醫(yī)藥感慨，把他們聚在一起是一件多么難得的事。
至于晶云星空為什么能成為CDMO創(chuàng)業(yè)團隊里的一股“清流”？馬德成認為，和三位技術創(chuàng)始人的經歷和思維方式有很大關系。“一般的CDMO公司都是乙方思維，但我們都是甲方出身的，我們自己曾經就是做創(chuàng)新藥的，深知每個創(chuàng)新藥分子的珍貴，我們拿到客戶的分子都是當作自己的分子來做，我們就相當于是客戶的制劑開發(fā)部門。”
在行業(yè)寒冬和價格戰(zhàn)中，
韌性生長
在創(chuàng)業(yè)的過程中，有夢想，也有現實的問題。在晶云體系中成長起來，在晶云星空成立之初就擔任籌備總負責人、現任晶云星空COO盧波形容自己“負責搭建能夠承載創(chuàng)業(yè)夢想的廠房和團隊?！?/span>
晶云星空一成立就站在了晶云藥物的肩膀之上。借助晶云藥物成熟的體系、價值觀和文化，晶云星空很快形成了雛形，并在雛形之上快速發(fā)展起來。盧波負責晶云星空的招聘，她認為，“在細分領域做深，做到行業(yè)第一”，晶云星空的愿景、價值觀、文化和晶云藥物一脈相承，所以招聘的標準和框架一開始就非常明確，“2022年，可以說一半以上時間都在招人，晶云藥物的企業(yè)文化融入到整個招聘的流程中，晶云藥物在行業(yè)里的名聲也讓我們更容易得到候選人才的信任?！弊罱K，晶云星空快速并高質量的組建了近80人的團隊。
做一家CDMO公司是一項高投入的創(chuàng)業(yè)項目，需要對市場形勢有判斷，更需要有清晰的市場定位。圍繞晶云星空的市場定位，創(chuàng)始團隊展開了討論，很快就達成了共識：中國不缺CDMO，但是缺少專、精、高質量的制劑CDMO。
在中國，可以說幾乎沒有一家專注于為全球創(chuàng)新藥企業(yè)提供制劑CDMO服務，同時在技術和體系上特別突出的公司。無論是Biotech還是Big Pharma，幾乎都有一樣的感觸：CDMO很多，但藥企如果想找到一家讓人完全信得過的CDMO，能夠出具一個針對藥物分子特性設計的扎實合理的方案，而不是一個雖然價格低廉但是普適性的方案，這仍然很難。
創(chuàng)始團隊對晶云星空在市場上的立足之本有著清晰的認識，“質量高的制劑CDMO，實際上非常少，即使在美國也是非常少的?！标悤韵颊f，晶云星空能做到為分子量身定制制劑，有了這個核心的競爭力，才能在市場上找到立足之地。
但是，晶云星空投入運營后，就遇到了極為震蕩的行業(yè)下行周期。在這樣的下行周期中，晶云星空的業(yè)務依然走上了正軌。馬德成介紹，2023年第三季度以來，簽單量和營收都直線上升。但因受到價格戰(zhàn)的影響，利潤率降低。
目前，晶云星空計劃中國市場、美國市場兩條腿走路：在國內要拿單子，開拓新客戶，建立客戶口碑；同時也要加大力度拓展美國市場，目前，美國市場已經占到了晶云星空業(yè)務總量的一半以上。
在開拓市場的過程中，晶云藥物作為一個強大后盾的作用就體現了出來，特別是晶云藥物在美國和中國打下的客戶資源和信任基礎，給了晶云星空極大的推動力。
“美國市場給了我們很大的幫助，和中國市場相比，雖然數量不多，但它的體量很大，利潤率更高。”馬德成說。而且，美國市場的客戶往往將項目的交付質量排在第一位，速度次之，價格是排在第三的考慮因素；但是在國內，目前，拼價格、低價中標仍然是普遍現象。
在國內，晶云星空目前的策略是保持一個合理且有競爭力的價格，匹配市場，陪伴中國的創(chuàng)新藥企業(yè)共同成長；另外和客戶建立溝通，讓客戶認識到晶云星空獨特的價值，認可晶云星空的品牌。
晶云星空從管理層到技術人員都是務實型的科學家，在BD的過程中要面臨一個大問題：如何對外講清楚晶云星空的核心價值？晶云星空提供的服務有什么不同？為分子量身定制的制劑有什么不同？
“我們給每一個客戶設計處方：第一，要保證I期臨床能夠成功；第二，要保證處方(composition)在后續(xù)臨床I-III期及商業(yè)化階段無需改動，或者只做微小的調節(jié)。”李峰介紹，早期項目，三位常常會事先碰個頭，各自從不同的視角談一談主要的關注點應該是什么。結合三人的知識和經驗，目前晶云星空從未在項目中錯過任何潛在風險。
這讓晶云星空有底氣提出“First-Time-Right”（即：“首次正確”）的開發(fā)理念。這種專業(yè)、負責任，站在客戶角度思考問題的服務，也讓晶云星空的大部分客戶都成了回頭客。
晶云星空的“甲方思維方式”也體現了項目服務的方方面面。比如，在拿錢辦事的乙方文化之下，往往模型處方（prototype formulation）設計的越多越好。但很多時候，處方并不是越多就越好，處方前研究做得到位，不用設計很多制劑處方，也能有好的結果。晶云星空就倡議API能省則省，“經過嚴謹科學的數據分析，我們提出的模型處方基本保持在個位數。”
以晶云星空的第一個項目為例，客戶是一家廣州的biotech，也是晶云藥物的老客戶?！拔覀儺敃r只做了三個模型處方，就從這三個里面選兩個，做了PK研究。然后選出一個，就直接上CTM（臨床試驗用藥）生產?！标悤韵颊f。
改變行業(yè)，夢想延續(xù)
晶云星空代表著一代中國制劑人的夢想，也承載著晶云藥物從晶型到制劑，改變行業(yè)的夢想。
李峰在參與創(chuàng)立晶云星空之前，已經從美國默克提早退休，且已在波士頓地區(qū)的一所學院注冊，準備攻讀一個文史哲類的碩士學位；馬德成也已經規(guī)劃了自己未來光榮退休的生活，但他們都為了自己的制劑CDMO的夢想，一定程度上改變了原來的人生規(guī)劃。
在制劑研發(fā)行業(yè)20多年，李峰尤其覺得，自己有義務將“制劑的重要性”這個重要的行業(yè)信息傳遞出去。
2023年7月，在晶云星空成立2周年舉辦的開放日活動上，李峰受邀做主題演講，在會上展示了一組數據。
2019年的一個問卷調查顯示，被調查的從業(yè)人中有高達60%因為制劑問題而遭受項目失敗或延遲，其中38%延遲長達12個月，52%延遲超過12 個月，10%因此項目終止。[1]
這項研究總結了三個主要原因：第一，不夠重視早期制劑開發(fā)導致投入不足，只有 21%的公司年度單個項目投入超過50萬美元；第二，缺乏產品藍圖，目標不清；第三，套用“普適性”的現成制劑。文章總結，“在新藥開發(fā)過程，制劑是一個價值驅動的關鍵因素，但是行業(yè)目前仍然低估了在早期研發(fā)中制劑的重要性?！?/span>
“雖然這些數字與我個人和其他制劑同行的觀察大體一致，但是讀起來仍舊觸目驚心。也就是說至少有一半的項目會出問題。想象一下，如果手頭有兩個項目，其中一個就可能出問題?！崩罘甯锌?，“一個藥物分子的核心價值在于它的分子結構，當做成某一種固體形態(tài)的原料藥，API就成了這個價值的載體，而制劑則承載呵護著API并將藥物分子準確可靠的遞送于病人。所以，制劑研發(fā)如同一座橋梁，讓藥物分子能夠從實驗室走向臨床走到市場，最終在病人的身上體現出它的價值。我清楚地看到，大多數制劑問題都來源于制劑策略的偏差以及對潛在風險的認識和應對不足。一定要保證你的臨床I期制劑能夠成功，來支持你的臨床成功?！?/span>
制劑的成敗對Biotech的影響遠遠大過Big Pharma，因為Biotech并不具備Big Pharma的資源和試錯機會。很多來找晶云星空的Biotech因為之前的制劑出了問題或遇到了難題，有些在考慮終止項目，有些正在經歷 9-12個月的延遲，有的嚴重到導致臨床I期完全失敗。重新研發(fā)制劑并且做臨床試驗至少得投入幾百上千萬，更要緊的是，新藥研發(fā)競爭激烈，項目進度受到影響，就可能錯過一些重要的融資和商業(yè)機會。
對陳曉霞來說，晶云星空是科學家創(chuàng)辦的熱愛科學、科學驅動決策的公司，大家都追求在技術上做到極致，她看重這種團隊價值觀的契合。另外，陳曉霞追求挑戰(zhàn)，早些年，為了更深入制劑研發(fā)工作，工作后她專門回學校再讀了一個定量藥理學的碩士，成為博士和雙碩士的頂尖人才。
在波士頓，陳曉霞也見識到了新的技術進展是如此之快，制藥行業(yè)總體而言已經走到了一個岔路口，大分子、小分子，如何把小分子和大分子關聯起來，慢慢也能看到一些趨勢。哪個才是正確的方向？怎么能抓到這個商機？在晶云星空，她可以緊跟前沿，追求更多有挑戰(zhàn)性的案例。
但是科學之外，制劑CDMO也是一門生意，需要商務開拓，需要服務更多的客戶。
對CEO馬德成來說，作為CDMO行業(yè)的后來者，晶云星空正是建立在以下三個共識之上：第一，制劑很重要；第二，做好制劑并不容易，需要經驗和水平；第三，需要一個很好的CDMO公司來做好管理。如果與客戶溝通到位，晶云星空提供的的價格也合理，那么自然就有了市場立足之處。
目前，馬德成一半的時間要花在與客戶項目相關的工作上。在項目管理上，晶云星空有著明確的目標，那就是高質量交付每一個項目，滿足并超出客戶的期待。
目前，晶云星空可以支持固體制劑從小試、中試到早期商業(yè)化，晶云藥物的全球總部大樓及制劑商業(yè)化生產大樓也已建成，晶云星空將按照客戶項目進度及時推進具備完全商業(yè)化能力的二期GMP制劑車間的建設。這樣一來，客戶一旦選擇晶云星空，就可以一直安心的留在這里。
此外，晶云星空已進入新的技術領域，過去一年，晶云星空投入了相當的資源在PROTAC和多肽分子的口服遞送技術研發(fā)上，在動物試驗中取得了令人驚喜的生物利用度。有望在不久的將來借著目前在研項目的臨床試驗獲得人體的PK數據。
對于晶云藥物聯合創(chuàng)始人和掌舵人陳敏華來說，中國創(chuàng)新藥行業(yè)正在經歷較大的周期調整，還要不要All-in晶云星空？這是個重大的戰(zhàn)略抉擇。陳敏華的答案一直很明確，無論路途有多么艱難，把晶云星空打造成中國最優(yōu)秀的制劑CDMO的決心和愿景不會改變。
對于陳敏華來說，晶云藥物從2010年創(chuàng)立，就夢想“做行業(yè)的引領者，成為改變世界的一分子”，這個夢想和三個中國制劑人改變制劑CDMO行業(yè)的夢想正相契合。
夢想在延續(xù)。晶云星空，在2021年的“寒冬”中起步，但沒有什么可以阻止它韌性生長。
參考文章：
【1】 Formulation Fail Delays arising from formulation issues are commonplace in the industry. It’s time to start thinking about the problem earlier.
https://themedicinemaker.com/manufacture/formulation-fail
