有人說，國人對建廠始終有種莫名情結(jié)。在資本市場行情火熱的時(shí)候，似乎國內(nèi)每一家創(chuàng)新藥企業(yè)，都傾向于自建工廠的模式，尤其是通過18A在港交所上市的企業(yè)，絕大部分會(huì)將一部分募集資金用于生產(chǎn)基地的建設(shè)或擴(kuò)建。而隨著資本市場熱度下降，創(chuàng)新藥企里的現(xiàn)金儲(chǔ)備有限，產(chǎn)品管線離上市還有一段時(shí)間，建廠還是當(dāng)下最好的選擇嗎？
另一方面，那些曾經(jīng)以“廠大業(yè)大”優(yōu)勢的傳統(tǒng)藥企，通過轉(zhuǎn)型做CRO，或者是搭建CDMO平臺(tái)，試圖將過剩的產(chǎn)能“釋放”出來。到底是自己建廠或是外包給CDMO？馬德成博士是制劑領(lǐng)域的一位“老兵”，他曾在跨國大藥廠默沙東工作22年，今年年初“逆行”來到蘇州創(chuàng)業(yè)。以下是他對制劑CDMO發(fā)展趨勢的些許考慮。
雙城奔跑，“逆行”創(chuàng)業(yè)
▍是因?yàn)槭裁礃拥钠鯔C(jī)，讓您選擇了醫(yī)藥這個(gè)行業(yè)？
馬德成博士：這是一個(gè)陰差陽錯(cuò)，但又比較理想的選擇。我本科就讀于清華大學(xué)高分子材料和化工專業(yè)，在美國Tufts大學(xué)碩士也是化工專業(yè)。當(dāng)時(shí)同學(xué)們畢業(yè)后的職業(yè)選擇基本都是傳統(tǒng)化工行業(yè)。
1999年碩士畢業(yè)時(shí)，當(dāng)時(shí)互聯(lián)網(wǎng)公司正值蓬勃發(fā)展時(shí)期，加之Tufts大學(xué)校址在波士頓，我和許多人一樣躍躍欲試“互聯(lián)網(wǎng)浪潮”，在導(dǎo)師近乎“憤怒”的眼光中放棄了繼續(xù)讀博士的計(jì)劃，投入到求職大潮，主要關(guān)注化工或者計(jì)算機(jī)領(lǐng)域的工作機(jī)會(huì)。
論文答辯前，我收到了位于費(fèi)城附近的默沙東（美國默克）公司的面試邀請。后來在一次Tufts中國學(xué)生聚餐中，一位化學(xué)系同學(xué)得知我收到默沙東的面試邀請后，非常興奮。他詳細(xì)介紹了默沙東等大型制藥公司的情況，以及他們對化工的需求。這次談話最終使我下定決心，離開波士頓，正式開啟了我制藥行業(yè)的征程。
▍那您在默沙東主要做哪方面的工作？離開跨國藥企出來創(chuàng)業(yè)的考慮是？
馬德成博士：我在默沙東進(jìn)行分析化學(xué)研發(fā)的工作過程中，很清楚地認(rèn)識(shí)到自己對制劑工作的強(qiáng)烈熱愛。通過繼續(xù)學(xué)習(xí)獲得了Lehigh大學(xué)博士學(xué)位，2008年初轉(zhuǎn)到制劑研發(fā)部，完成了人生的一大目標(biāo)。
2021年DIA會(huì)議間隙，我和老朋友陳敏華博士小聚。他邀請我一起打造一個(gè)口服固體制劑CDMO。這是我多年以來的夢想，我終于可以按照自己的理想去組建團(tuán)隊(duì)，打造一個(gè)全新的公司，給更多創(chuàng)新藥企業(yè)帶來更好的服務(wù)。
于是我毅然離開了奮斗22年的默沙東，來到蘇州這片創(chuàng)新生物制藥的熱土，和我的伙伴們一起踏上創(chuàng)業(yè)的征程。
▍您居住在上海，工作在蘇州；現(xiàn)實(shí)中更多傾向于居住在蘇州，到上海工作。您選擇工作路線上的“逆行”，是出于怎樣的考慮？
馬德成博士：如果我是個(gè)打工人，家人都在上海的話，我肯定首選在上海。但我作為一名創(chuàng)業(yè)者，就要站在公司的戰(zhàn)略大局觀出發(fā)。從商業(yè)角度判斷，把CDMO建在蘇州是最好的選擇。
公司大方向定了，就是解決家庭問題，因?yàn)楹⒆舆€小，還在上海上學(xué)，無法全家搬到蘇州。跟家人溝通后，他們很理解也很支持我的做法。幸運(yùn)的是蘇州離上海很近，可以做到每周通勤，我也可以利用周末的時(shí)間多陪陪孩子。
▍為何認(rèn)為把CDMO建在蘇州是最好的選擇？
馬德成博士：作為創(chuàng)新藥制劑的CDMO，最重要的是離客戶更近，以達(dá)到更緊密的交流，同時(shí)我們面向的是全球的創(chuàng)新藥企業(yè)，對進(jìn)出口和交通的便利有一定的要求。我們還要考慮到人才的分布，城市的吸引力，地方政府的支持力度，還有運(yùn)營成本等。
中國的創(chuàng)新藥企業(yè)很多在上海和蘇州，因此這兩個(gè)地方就成為我們的首選。最終我們選擇蘇州除了考慮以上的因素外，和我們的母公司晶云藥物同在蘇州以充分利用一體化平臺(tái)的優(yōu)勢，成為了決定性的因素。
▍若“后浪們”也想和您一樣，既能夠去大公司積淀和學(xué)習(xí)，又能走出舒適區(qū)進(jìn)行創(chuàng)業(yè)，需要克服哪些挑戰(zhàn)？您的驅(qū)動(dòng)力主要來自于哪些因素？
馬德成博士：我深信長江后浪推前浪，一代更比一代強(qiáng)。在科技飛速進(jìn)步的時(shí)代，年輕人必須時(shí)刻保持創(chuàng)新和開拓的精神，目標(biāo)設(shè)定不僅僅是達(dá)到前輩的成就，而是要超越，既超越前輩，又要超越自己，鞭策自己不斷進(jìn)步。想不想超越？如何去超越，個(gè)人感受主要挑戰(zhàn)是心態(tài)。
以我做了近20年的制劑為例。制劑科學(xué)是一門交叉學(xué)科，除了科學(xué)性，還需要一部分藝術(shù)性。想要在這個(gè)領(lǐng)域有所建樹，必須要有10年以上的沉淀，經(jīng)手10個(gè)以上的項(xiàng)目，同時(shí)需要不斷的探尋新的技術(shù)，全身心投入到這個(gè)領(lǐng)域的科技發(fā)展浪潮中。所以我們的心態(tài)必須沉穩(wěn)，腳踏實(shí)地不受各種誘惑，不要被各種“前沿”所捆綁，如果匆忙投身于當(dāng)下的各個(gè)熱門領(lǐng)域，即使站在浪潮的前端，也終究無法成為某一個(gè)領(lǐng)域的大咖。
我對事業(yè)的驅(qū)動(dòng)力來源于對科學(xué)和工程技術(shù)的熱愛，以及制藥人對社會(huì)的情懷。我們的核心價(jià)值觀第一個(gè)提到的就是“患者為先”，研發(fā)和生產(chǎn)出高質(zhì)量的藥品，滿足患者的各種用藥需求，就是激勵(lì)我們不斷前進(jìn)創(chuàng)新的驅(qū)動(dòng)力。
在技術(shù)革新中持續(xù)進(jìn)化
▍您剛剛提到制劑背后的科學(xué)需要長期積淀。在老百姓眼里“口服制劑”不過是“壓片”成型，經(jīng)過幾十年發(fā)展技術(shù)已經(jīng)很成熟，壁壘較小。是這樣的嗎？
馬德成博士：這種理解是比較片面的。不同制劑開發(fā)背后，涉及到多種不同交叉科學(xué)。以口服制劑為例，因?yàn)閺?0年代末至今，至少經(jīng)歷了三次技術(shù)革新。
第一次技術(shù)革新是干法制粒工藝的出現(xiàn)。傳統(tǒng)濕法制粒就像包餃子一樣，需要將材料和水一定比例融合，形成“餃子餡”。一旦制粒之后，顆粒必須進(jìn)行干燥方可使用。而干法制粒工藝是個(gè)半連續(xù)的過程，不需要干燥，且工藝簡單便捷。當(dāng)時(shí)的干法制粒工藝存在一個(gè)挑戰(zhàn)，需要對材料進(jìn)行兩次施壓，可能會(huì)導(dǎo)致材料的壓迫性能降低。隨著美國沖壓模擬技術(shù)的應(yīng)用，我們能夠準(zhǔn)確預(yù)測材料壓迫性能后，干法制粒工藝適用范圍越來越廣，逐漸取代了濕法制粒工藝，作為常規(guī)制劑的主要方法。
第二次技術(shù)革新是解決難溶藥物的增溶技術(shù)的發(fā)展。從2000年中期開始，發(fā)現(xiàn)新藥開發(fā)管線項(xiàng)目中有很多難溶分子。為解決這個(gè)問題，制藥界引進(jìn)了化工及食品領(lǐng)域技術(shù)，比如用于食品行業(yè)的噴霧干燥技術(shù)和化工領(lǐng)域的熱熔擠出技術(shù)，可以與活性物形成無定形固體分散體，起到很好的增溶效果。于是以噴霧干燥和熱熔擠出為核心的難溶藥物制劑技術(shù)迅速興起，但隨之面臨的挑戰(zhàn)也比較多，比如在處方篩選，工藝控制和放大等方面都存在一定的挑戰(zhàn)。
第三次技術(shù)革新是以連續(xù)生產(chǎn)和3D打印為代表的新興技術(shù)崛起。尤其是連續(xù)生產(chǎn)的出現(xiàn)對制劑工藝研發(fā)是思想上的一次變革，也是未來的生產(chǎn)趨勢。連續(xù)生產(chǎn)可以做到將同一套設(shè)備完全適配于小試、中試到GMP生產(chǎn)等多種場景，人員遠(yuǎn)程操作，質(zhì)量控制很好，產(chǎn)出無上限。但由于連續(xù)生產(chǎn)的設(shè)備成本較高，投資較大，所以目前只有一些大型制藥企業(yè)在此上面投產(chǎn)。
3D打印技術(shù)打印速度雖然較慢，但作用機(jī)制非常靈活，既可以提供個(gè)性化治療，根據(jù)每個(gè)病人的情況設(shè)計(jì)不同的藥，又可以把不同的藥片打印整合在一個(gè)藥片上，真正實(shí)現(xiàn)定制化治療。3D打印技術(shù)雖然受限于工業(yè)化規(guī)模，尚未普及，但在未來絕對是一個(gè)潮流，有非常大的前景。
▍在上述三次大的技術(shù)革新背景下，您并未從最新技術(shù)切入，是如何考慮的？
馬德成博士：創(chuàng)新藥的制劑思路與仿制藥不同，如何用最樸實(shí)的做法，最簡單的配方，最扎實(shí)的工藝，以最快的速度做出最好的產(chǎn)品，并推向市場，是做創(chuàng)新藥制劑重點(diǎn)考慮的。
我現(xiàn)在是晶云藥物子公司晶云星空的CEO。晶云藥物是做小分子藥物晶型研究和材料表征等業(yè)務(wù)出身并深耕十年，以服務(wù)小分子創(chuàng)新藥公司為主，我們的技術(shù)優(yōu)勢與母公司發(fā)展一脈相承，以口服固體制劑為主。有別于傳統(tǒng)的CDMO，我們致力于成為制劑行業(yè)的專家。
▍今年也有很多傳統(tǒng)藥企披露研發(fā)團(tuán)隊(duì)縮員，并轉(zhuǎn)型做CRO，或者是搭建CDMO平臺(tái)。您是怎么看待國內(nèi)藥企未來的研發(fā)趨勢走向的？
馬德成博士：一個(gè)公司的發(fā)展戰(zhàn)略，是由其固有的歷史，并受其能力，資本和市場等決定的。傳統(tǒng)藥企往創(chuàng)新藥或者CDMO的轉(zhuǎn)型可以看做是一種自我調(diào)整，來適應(yīng)自身發(fā)展的戰(zhàn)略。
與甲方的制藥企業(yè)相比，CDMO作為乙方，有其固有的發(fā)展規(guī)律，如果想在這個(gè)制劑行業(yè)立足，應(yīng)該具備以下條件：一是強(qiáng)大的技術(shù)核心團(tuán)隊(duì)，擁有豐富的制劑開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，為行業(yè)提供高質(zhì)量的產(chǎn)品；二是有高效的管理和運(yùn)行體系，高效完成項(xiàng)目；三是有充分的投資保障，可以配備一流的生產(chǎn)設(shè)備和儀器，建造符合中美歐的GMP廠房。
自建廠房還是交給CDMO？
▍如果沒有這波資本寒冬，可能會(huì)有更多Biotech想朝著自建廠房的Biopharma發(fā)展，包括現(xiàn)在還有一些企業(yè)在猶豫，到底是自己建廠或是外包給CDMO，這兩個(gè)選擇之間是否有個(gè)比較好的分界點(diǎn)？
馬德成博士：其實(shí)不存在分界點(diǎn)，這完全取決于創(chuàng)新藥企業(yè)的需求和導(dǎo)向。以我們的過去體會(huì)，很多創(chuàng)新藥企業(yè)在建廠的時(shí)候會(huì)有很多的考量因素，比如是否有當(dāng)?shù)卣龀?，投資人的傾向，對項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)分析以及企業(yè)的戰(zhàn)略發(fā)展方向等。
作為制劑CDMO的乙方，首先是要尊重客戶選擇，并基于其選擇為其提供從臨床直至商業(yè)化的服務(wù)或者解決方案。如果Biotech后續(xù)打算建廠，應(yīng)積極配合做相應(yīng)的技術(shù)轉(zhuǎn)移；如果是通過license in產(chǎn)品，可以幫助他們做技術(shù)轉(zhuǎn)移以及放大，或提些改進(jìn)意見。圍繞客戶需求設(shè)計(jì)和建設(shè)靈活度很高的CDMO是適應(yīng)新時(shí)期創(chuàng)新藥企業(yè)發(fā)展的一種趨勢。
如果僅僅是從技術(shù)上講，我個(gè)人比較傾向外包給CDMO。我們講專業(yè)的人做專業(yè)的事，這一點(diǎn)在口服制劑領(lǐng)域尤為重要。Biotech自建廠房不僅需要大量的資金投入，而且需要招募很多的專項(xiàng)人才，包括制劑和分析研發(fā)、GMP生產(chǎn)、設(shè)備管理、公用工程、包括HVAC、純化水、廢水處理、倉庫管理、質(zhì)量控制、EHS等，組建這樣的團(tuán)隊(duì)，對Biotech來說挑戰(zhàn)非常大。再者，GMP的運(yùn)營成本很高，尤其是產(chǎn)能不足時(shí)，會(huì)常?！翱辙D(zhuǎn)”燒錢，因此CDMO應(yīng)運(yùn)而生。
▍很多人說選擇一家CDMO主要看質(zhì)量、速度和性價(jià)比。您覺得應(yīng)該如何來平衡這三點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)？
馬德成博士：質(zhì)量是通過扎實(shí)的技術(shù)能力，完善的質(zhì)量體系，和高效嚴(yán)格的運(yùn)營來實(shí)現(xiàn)的，三者缺一不可。以我們公司為例，我們管理層始終堅(jiān)信，速度的核心不僅僅是努力工作，而是基于“Molecule-Material-Medicine”的核心科學(xué)理念，對制劑的深入理解和先進(jìn)的科學(xué)和工程學(xué)的方法，如對劑型，配方和工藝的正確設(shè)計(jì)，數(shù)學(xué)，熱力學(xué)模型的設(shè)計(jì)和應(yīng)用，工藝放大的系統(tǒng)性研究和控制等。
少走彎路就是節(jié)省時(shí)間。性價(jià)比一是取決于定價(jià)和市場定位，再者是做事情效率和高效的成本控制。CDMO不應(yīng)該拼的是價(jià)格，而應(yīng)該是服務(wù)，即在客戶付出相似的價(jià)格下，誰提供高質(zhì)量和高效的服務(wù)，誰的性價(jià)比就最好。所以說性價(jià)比可以看作質(zhì)量和速度的結(jié)合。
▍能否結(jié)合實(shí)踐，分享您進(jìn)行團(tuán)隊(duì)期望值管理的案例？
馬德成博士：舉例來講，我們?yōu)閷?shí)驗(yàn)室和GMP車間制定了詳細(xì)的期望值，包括每一個(gè)milestone的時(shí)間點(diǎn)和預(yù)算等。我們一般通過雙周的例會(huì)來跟蹤項(xiàng)目的進(jìn)展和亟待解決的問題。但在建設(shè)裝修過程中我們遇到了疫情，影響了裝修進(jìn)度，出現(xiàn)了進(jìn)口設(shè)備清關(guān)的問題。期望的時(shí)間點(diǎn)需要推遲，可能直接影響客戶的項(xiàng)目。
我們發(fā)動(dòng)了所有的骨干力量，尋求集團(tuán)工程部和政府部門的支持，和施工方密切合作，把工期的延誤降低到最低，爭分奪秒地把時(shí)間搶了回來。目前我們的研發(fā)實(shí)驗(yàn)室及中試車間已正式投入使用；第一個(gè)GMP生產(chǎn)車間也將在10月底正式投入使用，到時(shí)候就可以支持從0.5到100kg的臨床試驗(yàn)和小規(guī)模商業(yè)化制劑生產(chǎn)規(guī)模。
▍越來越多創(chuàng)新藥企走出國門國際化，您覺得作為乙方的CRO/CDMO有必要跟上步伐嗎？在國際化這塊有何建議？
馬德成博士：個(gè)人認(rèn)為很有必要。無論是從公司定位，組織發(fā)展，還是技術(shù)發(fā)展趨勢或是質(zhì)量體系角度，都需要用以高標(biāo)準(zhǔn)支持中國及全球創(chuàng)新藥企的國際化；尤其是我們的臨床供應(yīng)業(yè)務(wù)，必須要走出國門。
因?yàn)楹芏鄤?chuàng)新藥企業(yè)都有“中美雙報(bào)”的需求，如果CRO/CDMO不提前布局“出海”，將無法通過蘇州或者上海的倉庫來支持國際多中心的大型臨床試驗(yàn)。我們已經(jīng)在美國和加拿大布局，美國新澤西有處方前研究的CRO實(shí)驗(yàn)室，加拿大多倫多有Candoo的制劑開發(fā)分部；目前正在探究未來1-2年在美國建立倉庫的可行性，從戰(zhàn)略上提前布局。
實(shí)現(xiàn)了地理位置的國際化，就要解決如何吸引國際化人才的問題。由于國內(nèi)創(chuàng)新藥發(fā)展起步晚，人才需求旺盛，尤其是CDMO領(lǐng)域的創(chuàng)新藥制劑高端人才競爭非常激烈。如何以靈活的方式，如顧問、半職、或全職在美國等工作形式來吸引優(yōu)秀人才的加入，也是很多同行都在積極探索的“引才”方向。另外，受疫情影響，國際往來異常艱難。我們可以充分利用網(wǎng)絡(luò)會(huì)議，盡可能縮小海內(nèi)外的距離感，充分發(fā)揮這些高端人才的大腦，與本土團(tuán)隊(duì)的執(zhí)行力完美契合。
關(guān)于晶云星空
蘇州晶云星空制藥有限公司（Crystal Formulation Services Co., Ltd.）成立于2021年7月，坐落在蘇州工業(yè)園區(qū)，是一家由晶云藥物用心打造的全資子公司，專注于為全球創(chuàng)新藥客戶提供小分子制劑CDMO服務(wù)。
作為一家制劑CDMO，我們的團(tuán)隊(duì)具有扎實(shí)的制劑理論基礎(chǔ)和實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，注重D（development，開發(fā))和M（manufacture，生產(chǎn)）的緊密結(jié)合，并始終依托“分子-材料-藥品”(Molecule-Material-Medicine) 的“MMM”策略，以科學(xué)為主導(dǎo)，為客戶設(shè)計(jì)出最有效而又簡單強(qiáng)健的制劑配方和工藝，力求在制劑領(lǐng)域深耕，做到最好。
關(guān)于晶云藥物
蘇州晶云藥物科技股份有限公司創(chuàng)立于2010年，致力于建立全球領(lǐng)先的晶型研發(fā)，制劑開發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)平臺(tái)，幫助創(chuàng)新藥公司加速從臨床前候選化合物到上市藥物的轉(zhuǎn)化。晶云藥物總部位于蘇州工業(yè)園區(qū)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園，在美國新澤西州和加拿大多倫多設(shè)有分部。
晶云藥物以藥物晶型研究為核心縱深發(fā)展，在新藥CMC領(lǐng)域，致力于幫助全球制藥公司研發(fā)高質(zhì)量的新藥，加速新藥研發(fā)進(jìn)程，提早在中美等地區(qū)提交新藥申請并上市。晶云團(tuán)隊(duì)?wèi){借專業(yè)高質(zhì)的服務(wù)和快速高效的響應(yīng)，已與全球超過800家制藥企業(yè)建立合作，為超過1500個(gè)新藥化合物提供了藥物晶型研發(fā)的專業(yè)技術(shù)解決方案。
作為全球制藥企業(yè)國際化及創(chuàng)新藥研發(fā)的可靠合作伙伴，晶云將一如既往地秉承極致和創(chuàng)新的精神、質(zhì)量和時(shí)間優(yōu)先、與客戶共贏合作共同發(fā)展的理念，力求為越來越多的制藥公司提供優(yōu)質(zhì)高效的藥物固態(tài)研發(fā)，制劑開發(fā)和生產(chǎn)解決方案，幫助其降低臨床開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，縮短研發(fā)周期，提高藥物申報(bào)通過率并建立全面的專利保護(hù)壁壘。
