稻盛和夫說：作為人，何謂正確？同樣的，對于新藥研發(fā)者來說，什么是正確的開發(fā)策略？如何開展創(chuàng)新藥的研發(fā)？在由晶云藥物、晶云星空、予路乾行、木槿化學(xué)聯(lián)合主辦的“從Compound到CMC”為主題的技術(shù)研討會中，晶云藥物聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長兼CEO陳敏華博士提出了一個引人深思的新藥開發(fā)理念——First Time Right（首次正確）。
陳敏華博士從北大同學(xué)孫斌的珠峰登山理念中感悟到“推進新藥上市如同攀登珠穆朗瑪峰”，都是一項高投入、高風(fēng)險、高難度并且需要長期準備和堅持才可能成功的事。設(shè)想一下，成功站上珠穆朗瑪峰之巔，前期需要做怎樣充分且專業(yè)的準備，從裝備到技能，從教練到向?qū)В瑥脑敿氁?guī)劃到團隊協(xié)作，是需要如何地細致而準確，才能使得每一個環(huán)節(jié)都做到萬無一失，最終登頂。同樣的，推進一個新藥上市，也是一個艱巨而漫長的任務(wù)，除了信心與勇氣，新藥公司需要對它有敬畏之心，做好充分的準備，并借助專業(yè)的團隊支持，掌握每個開發(fā)階段常見的風(fēng)險和應(yīng)對策略，認識到在環(huán)環(huán)相扣的研發(fā)進展中，每一步?jīng)Q策都可能會影響到最后能否順利“登頂”。
孫斌提出的全新的珠峰商業(yè)登山理念
孫斌，畢業(yè)于北京大學(xué)化學(xué)系。國家登山隊教練，巔峰戶外運動學(xué)校校長，登頂過七大洲最高峰，并徒步抵達南北極點。2019年珠峰春季攀登季總計11人死亡，孫斌發(fā)表《2019珠峰攀登亂象解讀》一文詳細分析了攀登珠峰人員死亡的深層原因，并提出了全新的珠峰商業(yè)登山理念。
然而，在實際的新藥開發(fā)過程中，因為種種現(xiàn)實因素，有時候新藥公司過于追求速度，對早期階段的研究不夠重視，為后續(xù)開發(fā)埋下很多隱患。許多早期埋下的風(fēng)險，可能在未來某個階段暴露出來。2018年，Rentschler Biopharma和Leukocare聯(lián)合發(fā)布了關(guān)于“Formulation in the Drug Development Process”的調(diào)查結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示，約60%的受訪者經(jīng)歷過項目因制劑問題導(dǎo)致藥物開發(fā)延誤或失敗，其中，52%的項目延誤超過12個月，10%的項目因制劑問題完全失敗。為了追求速度，短期看似研發(fā)進展加快了，而實際上項目周期更長，風(fēng)險更高。有些風(fēng)險甚至在藥品獲批后才暴露出來，這對項目帶來的損失更大。比如2023年9月發(fā)生的諾華環(huán)孢素口服溶液產(chǎn)品召回事件，以及2021年3月Zydus阿昔洛韋鈉注射液產(chǎn)品召回事件，兩個案子都是因為在晶型的控制和管理方面出現(xiàn)偏差，導(dǎo)致產(chǎn)品不得不召回。
多年來，晶云藥物始終秉持首次正確的理念，致力于為客戶提供最優(yōu)晶型和最佳制劑，減少因前期研究不充分或者策略制定不正確而導(dǎo)致的返工情況的發(fā)生。本文希望通過以下兩個陳博士分享的客戶案例，讓大家對晶云藥物秉持的首次正確的開發(fā)理念有更加直觀的感知。
案例一
“以終為始”的晶型篩選和選擇
客戶A某項目在研發(fā)早期，委托其他公司開展的晶型篩選，做了大量篩選試驗只得到了溶劑合物，并且該溶劑不可藥用，因此客戶選擇了原料藥無定形的固體形態(tài)進行開發(fā)。開發(fā)過程中，客戶有些擔憂晶型篩選是否全面，于是又委托一家從事晶型預(yù)測的公司進行了理論預(yù)測，預(yù)測結(jié)果是該化合物只能形成溶劑合物，得到無水物或者水合物的可能性很小，因此客戶好像吃了一顆定心丸，就放心的繼續(xù)使用無定形進行開發(fā)。項目推進至臨床II期時，藥審中心對客戶選擇無定形提出了質(zhì)疑，詢問其是否進行了充分的晶型研究，并要求客戶評估無定形轉(zhuǎn)晶的風(fēng)險。同時，客戶考慮到無定形制備存在難度，也希望能進一步重新評估找到適合開發(fā)的穩(wěn)定的無水物或者水合物晶型的可能性。在這種背景下，客戶A基于對不同供應(yīng)商技術(shù)能力的全面比較和評估，最終選擇了晶云藥物開展該化合物的重新晶型篩選。
晶云藥物結(jié)合客戶原有研究數(shù)據(jù)和藥物分子的特點，科學(xué)設(shè)計了數(shù)十組晶型篩選條件和實驗，并在3周內(nèi)成功發(fā)現(xiàn)了一個水合物和一個無水晶型，其中無水晶型的固態(tài)性質(zhì)、溶解度和穩(wěn)定性均較優(yōu)，具有較好的藥用可開發(fā)性。雖然獲得了一個滿意的答卷，但這個結(jié)果卻讓客戶變得很難抉擇，無論是無定形還是理化性質(zhì)優(yōu)異的無水晶型的開發(fā)，在項目已經(jīng)處于臨床II期階段，客戶都將不得不付出更多的研發(fā)費用、風(fēng)險代價及時間成本。而這，正是作為助力創(chuàng)新藥研發(fā)的晶云藥物最不愿意看到的。
實際上，出于對風(fēng)險控制的考慮，藥審中心對藥物晶型研究的完整性要求非常高。很多公司因為早期的晶型研究不夠系統(tǒng)和充分，導(dǎo)致后續(xù)開發(fā)中面臨了更多的挑戰(zhàn)。早期項目開發(fā)，我們要摒棄“差不多思想”，因為早期沒有解決的問題，到研發(fā)后期會被放大，放大的結(jié)果是藥品的審批可能會延期6個月，12個月甚至開發(fā)失敗。在早期選擇合作CRO/CDMO和方案時，僅僅考慮成本和盲目追求速度對于藥物的全周期來說是短視及缺乏全局觀的。選擇合適的CRO/CDMO公司，開發(fā)首次正確的晶型對新藥研發(fā)有著至關(guān)重要的作用。新藥研發(fā)任重道遠，晶云藥物希望能夠為每個新藥企業(yè)提供系統(tǒng)和全面的晶型篩選和晶型研究方案，以便選擇和開發(fā)首次正確的晶型，從而有效管理和避免后續(xù)開發(fā)中不必要的風(fēng)險。
案例二
一次到位的CNS藥物
臨床I期片劑開發(fā)
客戶B在開發(fā)一款治療漸凍癥（ALS）的新藥，委托晶云藥物CDMO事業(yè)部（晶云星空）開發(fā)臨床I期制劑?？蛻舻玫降钠渌鸆DMO公司的建議是混懸液制劑開發(fā)成本低且速度快，建議其臨床I期采取Fit-for-purpose的策略，先開發(fā)成混懸液制劑，臨床I期成功后，再開發(fā)片劑或膠囊。但經(jīng)進一步溝通發(fā)現(xiàn)，晶云星空提供的支持臨床I期的First Time Right的制劑開發(fā)方案，在周期上和開發(fā)混懸液相當，一步到位的同時費用比客戶拿到的第三方混懸液的報價還要低30%，于是客戶很快就接受晶云星空的建議，選擇晶云星空開發(fā)片劑或膠囊。而后，客戶基于化合物熔點較低，擔心做成片劑原料藥在壓片等工藝過程中受熱熔化。晶云星空團隊基于過去在線研究壓片過程溫升的實踐經(jīng)驗，認為如果對該化合物合理地選擇制劑工藝，在壓片等制劑工藝過程中，溫度并不會達到或超過原料藥的熔點，該化合物可以開發(fā)成片劑，且風(fēng)險可控。為了讓客戶眼見為實，晶云星空團隊與客戶達成共識，在開發(fā)中同步評估片劑和膠囊。在模型處方的穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)，片劑中原料藥晶型沒有出現(xiàn)熔化和轉(zhuǎn)晶問題。從患者依從性的角度出發(fā)，最后選擇了片劑進行后續(xù)的確證批以及最后的臨床樣品生產(chǎn)。
在較短的時間內(nèi)，晶云星空成功幫助客戶一次性成功開發(fā)了片劑，并通過晶云星空的臨床供應(yīng)中心，按照客戶的臨床方案對樣品進行了包裝，出口并直接運送到客戶在澳大利亞的臨床試驗中心。因為客戶開發(fā)的是一個First-in-class全新機理的ALS新藥，該客戶的臨床試驗也受到了澳大利亞主流媒體的采訪報道?？蛻鬋EO在接受媒體記者采訪時，非常高興和自豪地告訴記者，該藥物是針對ALS患者的一天一次的片劑，一旦臨床I期成功，在臨床后期將可以同步開展帕金森以及阿爾茲海默爾癥的臨床研究，片劑相較于膠囊或者其他通過注射給藥的劑型相比，將給患者帶來巨大的依從性和使用便利。
不論是在合作早期客戶有既定開發(fā)設(shè)想時，還是后續(xù)對化合物的低熔點的顧慮時，晶云團隊都能夠始終秉持以科學(xué)為基礎(chǔ)，并善用團隊豐富的制劑研發(fā)經(jīng)驗，不遺余力地從客戶利益最大化的角度為客戶提供最專業(yè)的方案與意見。為了表達對晶云團隊的感謝，該客戶CEO專門給晶云藥物陳敏華博士打電話表達了晶云團隊堅持專業(yè)意見并利用專業(yè)技術(shù)為其項目順利落地的感謝。在晶云順利完成制劑開發(fā)和CTM生產(chǎn)的同時，客戶花了不到1個月時間順利完成了新一輪融資，且已經(jīng)有多家國際制藥公司對他們的項目伸來了In-licensing的橄欖枝。同時該客戶研發(fā)負責(zé)人專門給陳敏華博士留言表示：“I also have to say that the gratitude goes from me to your group. The formulation group has done a phenomenal job. I always knew that Feng（注：晶云星空CSO李峰博士）is a very bright person but the work he has done and the way he evaluated the compound and created the approach, the dosage route, in my opinion is spectacular. I can't say enough good things about your group but they're just really really super and you can quote me on that any time.”
首次正確的制劑開發(fā)策略
對藥物開發(fā)至關(guān)重要
新藥公司需要結(jié)合臨床需求、藥物特性、患者依從性、制劑生產(chǎn)的可行性和經(jīng)濟性等多種因素，選擇最合適的制劑策略。晶云團隊希望的首次正確的臨床I期制劑，是在充分考慮以上各種因素，對每一個API分子科學(xué)的量身定制，確定開發(fā)的方向、配方和工藝。同時keep line-of-sight，對臨床后期的制劑，包括商業(yè)化的開發(fā)，從全局考慮，做到首次正確，最大限度的避免臨床II期制劑處方的大變動，避免不必要的人體橋接試驗而導(dǎo)致的客戶開發(fā)歷程的延遲。晶云團隊設(shè)計的制劑在臨床I期成功之后，在臨床II期只需要保持該處方或者微調(diào)，而重點放在利用QbD的理念，研究工藝優(yōu)化和設(shè)計空間。到了臨床III期，研究重點放在工藝放大和進一步優(yōu)化上，從而以最高效科學(xué)的方式把新藥分子推送到臨床和商業(yè)化成功的彼岸。
創(chuàng)新藥物研發(fā)是一條漫長艱苦、充滿機遇和挑戰(zhàn)的“荊棘路”。這個過程就如同攀登珠穆朗瑪峰，需要正確的心態(tài)、堅定的意志、精湛的技能、最佳的裝備和給力的團隊協(xié)作，以及始終抱有敬畏之心。俗話說“一步錯，步步錯”，在新藥研發(fā)的路途上，每一步都不可掉以輕心，每一個決定都關(guān)乎是否順利“登頂”以及何時“登頂”，這也是晶云藥物為什么提出“首次正確”的理念?！笆状握_”的策略要求新藥公司在開發(fā)早期，應(yīng)該做到更加全面的研究、充分考慮潛在的風(fēng)險，每一步都做正確的決策，避免由于早期晶型和制劑選擇不正確或開發(fā)策略不當而導(dǎo)致的臨床失敗，以及臨床時間和投入的浪費。
走正確的路，走的更穩(wěn)，
從而更快的走到終點
晶云藥物為客戶提供的首次正確三步走服務(wù)
第一步，針對先導(dǎo)化合物或候選化合物，充分、準確地評估分子的理化性質(zhì)，了解其開發(fā)潛力和風(fēng)險。結(jié)合藥物的靶點、治療疾病類型和用藥途徑等信息，判斷是否需要采用鹽型還是游離態(tài)，采用傳統(tǒng)制劑還是無定形固體分散體制劑等技術(shù)。準確的理化性質(zhì)評估，并對其開發(fā)潛力做出客觀評價。該評估有助于在先導(dǎo)優(yōu)化或候選化合物階段就客觀了解其通過口服給藥實現(xiàn)充分生物利用度的可行性。
第二步，在可開發(fā)性評價的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)地展開多晶型篩選或鹽型篩選并進行準確表征，最終選擇出最優(yōu)晶型。接著，進行全面的處方前研究，了解所選晶型的綜合理化性質(zhì)，包括溶解度、穩(wěn)定性、滲透性、結(jié)晶度、工藝可放大性以及原輔料相容性等。這些數(shù)據(jù)不僅有助于為PK/PD和GLP毒理動物實驗開發(fā)最優(yōu)處方，同時也為臨床I期制劑策略制定和配方開發(fā)提供扎實的科學(xué)基礎(chǔ)。
第三步，基于第一步可開發(fā)性評價和第二步選擇的最優(yōu)原料藥晶型以及掌握的全面處方前研究數(shù)據(jù)，我們可迅速確定最適合藥物分子特點和目標產(chǎn)品需求的首次正確的制劑策略和配方工藝。這確保為臨床I期試驗提供首次正確的制劑，減少后續(xù)臨床和商業(yè)化階段的重大產(chǎn)品變更，快速進入各個臨床階段及商業(yè)化進程。
“首次正確”的理念提醒我們，只有充分準備、保持敬畏之心和“以終為始”的原則，才能夠在這場充滿曲折和未知的征途中，高效登上創(chuàng)新藥的巔峰，在山頂一覽眾山小，你會感激來途中的每一個決策與堅持。晶云藥物是一家致力于藥物晶型研究、制劑研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)的CRO/CDMO公司。我們?yōu)樾》肿有滤幙蛻籼峁┤娣?wù)，幫助客戶開發(fā)“首次正確”的晶型和制劑，高質(zhì)高效將藥物推進到臨床I期試驗，乃至后續(xù)階段和商業(yè)化。走正確的路，才能走的更穩(wěn)，從而更快的走到終點。
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