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2021年5月，中國蘇州，DIA(Drug Information Association)中國年會期間，晶云藥物聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長兼CEO陳敏華博士和時任默沙東中國藥學(xué)和臨床供應(yīng)總監(jiān)馬德成博士相聚。陳敏華邀請相識多年的老友馬德成一起創(chuàng)業(yè)，打造一個口服制劑CDMO。
彼時，國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)的氣氛仍處于高點(diǎn)，創(chuàng)業(yè)的心態(tài)是“一天也不能等”。對于2010年成立的晶云藥物來說，從原料藥晶型研究到制劑開發(fā)，本就是一種順理成章的業(yè)務(wù)和能力的延伸。行業(yè)機(jī)會很大，但是日新月異，機(jī)會窗口期短，需要趕緊找場地，建實(shí)驗(yàn)室，投入運(yùn)營。
2021年7月1號，晶云星空注冊成立，同年12月，馬德成從默沙東中國離職加入晶云星空擔(dān)任CEO。正當(dāng)他們興致勃勃組建團(tuán)隊(duì)、選址、購買儀器、設(shè)計GMP廠房，準(zhǔn)備大干一場時，外部環(huán)境已經(jīng)發(fā)生了巨大的變化。
籌備一年，晶云星空正式投入運(yùn)營時已經(jīng)是2022年5月，這時，中國創(chuàng)新藥行業(yè)已經(jīng)急轉(zhuǎn)直下：2022年以來，資本寒冬籠罩著創(chuàng)新藥整個行業(yè)生態(tài)鏈，為創(chuàng)新藥“代工”的CDMO企業(yè)也難獨(dú)善其身。
向外，晶云星空沒有趕上時代的大潮，反而要面臨行業(yè)的下行周期，以及愈演愈烈的價格戰(zhàn)；向內(nèi)，他們也要不斷追問自身的核心競爭力在哪？作為行業(yè)里的一股清流，持續(xù)生長的韌性和力量何在？
創(chuàng)業(yè)者當(dāng)然不會期待寒冬，但當(dāng)內(nèi)外的考驗(yàn)到來，一個企業(yè)的底色才會真正凸顯出來。
晶云星空的故事從2021年DIA的會議開始，2年半以后，已經(jīng)成長為一個77人團(tuán)隊(duì)、服務(wù)超過40個項(xiàng)目的口服制劑CDMO公司。
中國從不缺少風(fēng)口上的創(chuàng)業(yè)故事，但晶云星空的故事，不是一個趕上時代大潮的創(chuàng)業(yè)故事，這是一個新來者在巨變的產(chǎn)業(yè)環(huán)境里，依靠核心競爭力在市場站穩(wěn)腳跟的故事；當(dāng)然，這也是科學(xué)家、創(chuàng)業(yè)和夢想的故事——一代中國制劑人，他們夢想著，將在跨國藥企多年積累的知識、經(jīng)驗(yàn)帶回國內(nèi)，傳幫帶一批年輕的新藥制劑研發(fā)人才，服務(wù)一代代的創(chuàng)新藥企。
CDMO創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)里的
一股“清流”
晶云星空的母公司晶云藥物成立于2010年。2020年前后，“因晶型而生，因晶型而有名”的晶云藥物開始考慮進(jìn)一步拓展業(yè)務(wù)，成立一家制劑CDMO被提上了日程。
陳敏華很清楚，要創(chuàng)業(yè)成立一家全球一流的制劑CDMO，必須是一家技術(shù)驅(qū)動的企業(yè)。陳敏華找到了在制劑領(lǐng)域有豐富經(jīng)驗(yàn)的多年老友馬德成。
對晶云星空CEO馬德成來說，創(chuàng)業(yè)，是一個遲到的夢想成真的機(jī)會。
其實(shí)早在2010年前后，馬德成就曾和美國默克的幾位制劑同事回國考察，希望創(chuàng)業(yè)成立一家CDMO公司，他們甚至寫好了BP，聯(lián)系了投資人。但10多年前，中國創(chuàng)新藥行業(yè)尚處在萌芽之中，創(chuàng)業(yè)想要拿到投資難上加難。
這一次，雖然有了晶云藥物作為后盾，但是陳敏華和馬德成都深知，要進(jìn)入一個新的細(xì)分領(lǐng)域，創(chuàng)辦一個在技術(shù)和體系上都脫穎而出的制劑CDMO，第一要務(wù)，是組建一個國內(nèi)其他制劑CDMO難以招攬來的核心技術(shù)創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)。
首先，在制劑行業(yè)，經(jīng)驗(yàn)很重要。一個簡單的例子就能說明經(jīng)驗(yàn)的重要性：處方前、臨床I-III期，再到放大和商業(yè)化，新藥分子在不同的生命周期里，制劑的關(guān)注點(diǎn)并不都一樣。只有經(jīng)歷了新藥從處方前到商業(yè)化的跨度，才知道在不同的階段的關(guān)注點(diǎn)是什么。而一個新藥分子，從處方前到商業(yè)化，常常是以5-10年時間來計。
制劑人必須經(jīng)過一個個項(xiàng)目，經(jīng)過年復(fù)一年的積累，才能磨練出“火眼金睛”——在制劑研發(fā)的不同階段確定正確的策略，識別潛在的風(fēng)險和研究關(guān)鍵的變量。所以，晶云星空的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)，必須是在創(chuàng)新藥企有過數(shù)十年豐富實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)的“老法師”。
其次，制劑科學(xué)有很強(qiáng)的跨學(xué)科屬性，涉及到材料科學(xué)、臨床藥學(xué)等多個方面，日常工作中也要和非臨床、臨床、監(jiān)管部門等多個部門溝通接洽，創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)不僅每個人經(jīng)驗(yàn)要豐富，而且技能應(yīng)當(dāng)互補(bǔ)。
最重要的，創(chuàng)業(yè)維艱，創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)一定要志同道合、互相信任。
最終，CEO馬德成、CSO李峰、CTO陳曉霞組成的核心技術(shù)創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)，完美滿足了以上要求。
馬德成、李峰、陳曉霞三人相識多年，都是美國默克系出來的制劑專家，分別在跨國藥企擁有22年、21年和18年的制劑研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，加起來超過60年的知識和經(jīng)驗(yàn)的儲備，可以更好應(yīng)對項(xiàng)目中出現(xiàn)的各種難題。
此外，馬德成和李峰在美國默克還是多年的老搭檔。2008到2011年，兩人同在美國默克制劑研發(fā)部工作，還不止一次在一個項(xiàng)目組當(dāng)過密切合作的同事。
制劑和分析化學(xué)就像是雙胞胎：馬德成在分析化學(xué)上經(jīng)驗(yàn)更豐富；李峰則更擅長制劑研究，是沖壓模擬、干法制粒、壓片和兒童微片劑型的專家。私下里，兩人也是很好的朋友。而且，李峰也夢想在中國成立一家CDMO公司，2010年前后，他曾和馬德成一起回國試圖創(chuàng)業(yè)。
10多年后再聚首，兩人又繼續(xù)了當(dāng)年未竟的事業(yè)。
馬德成和陳曉霞則是清華大學(xué)化工系的同學(xué)。陳曉霞在美國默克主要負(fù)責(zé)后期項(xiàng)目，例如放大、技術(shù)轉(zhuǎn)移、驗(yàn)證批、注冊批，還有監(jiān)管機(jī)構(gòu)備案，以及支持商業(yè)化生產(chǎn)。同時，陳曉霞在創(chuàng)新藥企和其它跨國藥企如艾伯維、羅氏都工作過，經(jīng)歷了不同類型公司的文化，也理解他們的不同視角和訴求。
時至今日，三人仍忍不住向動脈新醫(yī)藥感慨，把他們聚在一起是一件多么難得的事。
至于晶云星空為什么能成為CDMO創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)里的一股“清流”？馬德成認(rèn)為，和三位技術(shù)創(chuàng)始人的經(jīng)歷和思維方式有很大關(guān)系?！?strong style="margin:0px;padding:0px;outline:0px;max-width:100%;box-sizing:border-box !important;overflow-wrap:break-word !important;">一般的CDMO公司都是乙方思維，但我們都是甲方出身的，我們自己曾經(jīng)就是做創(chuàng)新藥的，深知每個創(chuàng)新藥分子的珍貴，我們拿到客戶的分子都是當(dāng)作自己的分子來做，我們就相當(dāng)于是客戶的制劑開發(fā)部門?！?/span>
在行業(yè)寒冬和價格戰(zhàn)中，
韌性生長
在創(chuàng)業(yè)的過程中，有夢想，也有現(xiàn)實(shí)的問題。在晶云體系中成長起來，在晶云星空成立之初就擔(dān)任籌備總負(fù)責(zé)人、現(xiàn)任晶云星空COO盧波形容自己“負(fù)責(zé)搭建能夠承載創(chuàng)業(yè)夢想的廠房和團(tuán)隊(duì)?！?/span>
晶云星空一成立就站在了晶云藥物的肩膀之上。借助晶云藥物成熟的體系、價值觀和文化，晶云星空很快形成了雛形，并在雛形之上快速發(fā)展起來。盧波負(fù)責(zé)晶云星空的招聘，她認(rèn)為，“在細(xì)分領(lǐng)域做深，做到行業(yè)第一”，晶云星空的愿景、價值觀、文化和晶云藥物一脈相承，所以招聘的標(biāo)準(zhǔn)和框架一開始就非常明確，“2022年，可以說一半以上時間都在招人，晶云藥物的企業(yè)文化融入到整個招聘的流程中，晶云藥物在行業(yè)里的名聲也讓我們更容易得到候選人才的信任?！弊罱K，晶云星空快速并高質(zhì)量的組建了近80人的團(tuán)隊(duì)。
做一家CDMO公司是一項(xiàng)高投入的創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目，需要對市場形勢有判斷，更需要有清晰的市場定位。圍繞晶云星空的市場定位，創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)展開了討論，很快就達(dá)成了共識：中國不缺CDMO，但是缺少專、精、高質(zhì)量的制劑CDMO。
在中國，可以說幾乎沒有一家專注于為全球創(chuàng)新藥企業(yè)提供制劑CDMO服務(wù)，同時在技術(shù)和體系上特別突出的公司。無論是Biotech還是Big Pharma，幾乎都有一樣的感觸：CDMO很多，但藥企如果想找到一家讓人完全信得過的CDMO，能夠出具一個針對藥物分子特性設(shè)計的扎實(shí)合理的方案，而不是一個雖然價格低廉但是普適性的方案，這仍然很難。
創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)對晶云星空在市場上的立足之本有著清晰的認(rèn)識，“質(zhì)量高的制劑CDMO，實(shí)際上非常少，即使在美國也是非常少的。”陳曉霞說，晶云星空能做到為分子量身定制制劑，有了這個核心的競爭力，才能在市場上找到立足之地。
但是，晶云星空投入運(yùn)營后，就遇到了極為震蕩的行業(yè)下行周期。在這樣的下行周期中，晶云星空的業(yè)務(wù)依然走上了正軌。馬德成介紹，2023年第三季度以來，簽單量和營收都直線上升。但因受到價格戰(zhàn)的影響，利潤率降低。
目前，晶云星空計劃中國市場、美國市場兩條腿走路：在國內(nèi)要拿單子，開拓新客戶，建立客戶口碑；同時也要加大力度拓展美國市場，目前，美國市場已經(jīng)占到了晶云星空業(yè)務(wù)總量的一半以上。
在開拓市場的過程中，晶云藥物作為一個強(qiáng)大后盾的作用就體現(xiàn)了出來，特別是晶云藥物在美國和中國打下的客戶資源和信任基礎(chǔ)，給了晶云星空極大的推動力。
“美國市場給了我們很大的幫助，和中國市場相比，雖然數(shù)量不多，但它的體量很大，利潤率更高?！瘪R德成說。而且，美國市場的客戶往往將項(xiàng)目的交付質(zhì)量排在第一位，速度次之，價格是排在第三的考慮因素；但是在國內(nèi)，目前，拼價格、低價中標(biāo)仍然是普遍現(xiàn)象。
在國內(nèi)，晶云星空目前的策略是保持一個合理且有競爭力的價格，匹配市場，陪伴中國的創(chuàng)新藥企業(yè)共同成長；另外和客戶建立溝通，讓客戶認(rèn)識到晶云星空獨(dú)特的價值，認(rèn)可晶云星空的品牌。
晶云星空從管理層到技術(shù)人員都是務(wù)實(shí)型的科學(xué)家，在BD的過程中要面臨一個大問題：如何對外講清楚晶云星空的核心價值？晶云星空提供的服務(wù)有什么不同？為分子量身定制的制劑有什么不同？
“我們給每一個客戶設(shè)計處方：第一，要保證I期臨床能夠成功；第二，要保證處方(composition)在后續(xù)臨床I-III期及商業(yè)化階段無需改動，或者只做微小的調(diào)節(jié)?！崩罘褰榻B，早期項(xiàng)目，三位常常會事先碰個頭，各自從不同的視角談一談主要的關(guān)注點(diǎn)應(yīng)該是什么。結(jié)合三人的知識和經(jīng)驗(yàn)，目前晶云星空從未在項(xiàng)目中錯過任何潛在風(fēng)險。
這讓晶云星空有底氣提出“First-Time-Right”（即：“首次正確”）的開發(fā)理念。這種專業(yè)、負(fù)責(zé)任，站在客戶角度思考問題的服務(wù)，也讓晶云星空的大部分客戶都成了回頭客。
晶云星空的“甲方思維方式”也體現(xiàn)了項(xiàng)目服務(wù)的方方面面。比如，在拿錢辦事的乙方文化之下，往往模型處方（prototype formulation）設(shè)計的越多越好。但很多時候，處方并不是越多就越好，處方前研究做得到位，不用設(shè)計很多制劑處方，也能有好的結(jié)果。晶云星空就倡議API能省則省，“經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的數(shù)據(jù)分析，我們提出的模型處方基本保持在個位數(shù)。”
以晶云星空的第一個項(xiàng)目為例，客戶是一家廣州的biotech，也是晶云藥物的老客戶。“我們當(dāng)時只做了三個模型處方，就從這三個里面選兩個，做了PK研究。然后選出一個，就直接上CTM（臨床試驗(yàn)用藥）生產(chǎn)?！标悤韵颊f。
改變行業(yè)，夢想延續(xù)
晶云星空代表著一代中國制劑人的夢想，也承載著晶云藥物從晶型到制劑，改變行業(yè)的夢想。
李峰在參與創(chuàng)立晶云星空之前，已經(jīng)從美國默克提早退休，且已在波士頓地區(qū)的一所學(xué)院注冊，準(zhǔn)備攻讀一個文史哲類的碩士學(xué)位；馬德成也已經(jīng)規(guī)劃了自己未來光榮退休的生活，但他們都為了自己的制劑CDMO的夢想，一定程度上改變了原來的人生規(guī)劃。
在制劑研發(fā)行業(yè)20多年，李峰尤其覺得，自己有義務(wù)將“制劑的重要性”這個重要的行業(yè)信息傳遞出去。
2023年7月，在晶云星空成立2周年舉辦的開放日活動上，李峰受邀做主題演講，在會上展示了一組數(shù)據(jù)。
2019年的一個問卷調(diào)查顯示，被調(diào)查的從業(yè)人中有高達(dá)60%因?yàn)橹苿﹩栴}而遭受項(xiàng)目失敗或延遲，其中38%延遲長達(dá)12個月，52%延遲超過12 個月，10%因此項(xiàng)目終止。[1]
這項(xiàng)研究總結(jié)了三個主要原因：第一，不夠重視早期制劑開發(fā)導(dǎo)致投入不足，只有 21%的公司年度單個項(xiàng)目投入超過50萬美元；第二，缺乏產(chǎn)品藍(lán)圖，目標(biāo)不清；第三，套用“普適性”的現(xiàn)成制劑。文章總結(jié)，“在新藥開發(fā)過程，制劑是一個價值驅(qū)動的關(guān)鍵因素，但是行業(yè)目前仍然低估了在早期研發(fā)中制劑的重要性?！?/span>
“雖然這些數(shù)字與我個人和其他制劑同行的觀察大體一致，但是讀起來仍舊觸目驚心。也就是說至少有一半的項(xiàng)目會出問題。想象一下，如果手頭有兩個項(xiàng)目，其中一個就可能出問題?！崩罘甯锌?，“一個藥物分子的核心價值在于它的分子結(jié)構(gòu)，當(dāng)做成某一種固體形態(tài)的原料藥，API就成了這個價值的載體，而制劑則承載呵護(hù)著API并將藥物分子準(zhǔn)確可靠的遞送于病人。所以，制劑研發(fā)如同一座橋梁，讓藥物分子能夠從實(shí)驗(yàn)室走向臨床走到市場，最終在病人的身上體現(xiàn)出它的價值。我清楚地看到，大多數(shù)制劑問題都來源于制劑策略的偏差以及對潛在風(fēng)險的認(rèn)識和應(yīng)對不足。一定要保證你的臨床I期制劑能夠成功，來支持你的臨床成功。”
制劑的成敗對Biotech的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)大過Big Pharma，因?yàn)锽iotech并不具備Big Pharma的資源和試錯機(jī)會。很多來找晶云星空的Biotech因?yàn)橹暗闹苿┏隽藛栴}或遇到了難題，有些在考慮終止項(xiàng)目，有些正在經(jīng)歷 9-12個月的延遲，有的嚴(yán)重到導(dǎo)致臨床I期完全失敗。重新研發(fā)制劑并且做臨床試驗(yàn)至少得投入幾百上千萬，更要緊的是，新藥研發(fā)競爭激烈，項(xiàng)目進(jìn)度受到影響，就可能錯過一些重要的融資和商業(yè)機(jī)會。
對陳曉霞來說，晶云星空是科學(xué)家創(chuàng)辦的熱愛科學(xué)、科學(xué)驅(qū)動決策的公司，大家都追求在技術(shù)上做到極致，她看重這種團(tuán)隊(duì)價值觀的契合。另外，陳曉霞追求挑戰(zhàn)，早些年，為了更深入制劑研發(fā)工作，工作后她專門回學(xué)校再讀了一個定量藥理學(xué)的碩士，成為博士和雙碩士的頂尖人才。
在波士頓，陳曉霞也見識到了新的技術(shù)進(jìn)展是如此之快，制藥行業(yè)總體而言已經(jīng)走到了一個岔路口，大分子、小分子，如何把小分子和大分子關(guān)聯(lián)起來，慢慢也能看到一些趨勢。哪個才是正確的方向？怎么能抓到這個商機(jī)？在晶云星空，她可以緊跟前沿，追求更多有挑戰(zhàn)性的案例。
但是科學(xué)之外，制劑CDMO也是一門生意，需要商務(wù)開拓，需要服務(wù)更多的客戶。
對CEO馬德成來說，作為CDMO行業(yè)的后來者，晶云星空正是建立在以下三個共識之上：第一，制劑很重要；第二，做好制劑并不容易，需要經(jīng)驗(yàn)和水平；第三，需要一個很好的CDMO公司來做好管理。如果與客戶溝通到位，晶云星空提供的的價格也合理，那么自然就有了市場立足之處。
目前，馬德成一半的時間要花在與客戶項(xiàng)目相關(guān)的工作上。在項(xiàng)目管理上，晶云星空有著明確的目標(biāo)，那就是高質(zhì)量交付每一個項(xiàng)目，滿足并超出客戶的期待。
目前，晶云星空可以支持固體制劑從小試、中試到早期商業(yè)化，晶云藥物的全球總部大樓及制劑商業(yè)化生產(chǎn)大樓也已建成，晶云星空將按照客戶項(xiàng)目進(jìn)度及時推進(jìn)具備完全商業(yè)化能力的二期GMP制劑車間的建設(shè)。這樣一來，客戶一旦選擇晶云星空，就可以一直安心的留在這里。
此外，晶云星空已進(jìn)入新的技術(shù)領(lǐng)域，過去一年，晶云星空投入了相當(dāng)?shù)馁Y源在PROTAC和多肽分子的口服遞送技術(shù)研發(fā)上，在動物試驗(yàn)中取得了令人驚喜的生物利用度。有望在不久的將來借著目前在研項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)獲得人體的PK數(shù)據(jù)。
對于晶云藥物聯(lián)合創(chuàng)始人和掌舵人陳敏華來說，中國創(chuàng)新藥行業(yè)正在經(jīng)歷較大的周期調(diào)整，還要不要All-in晶云星空？這是個重大的戰(zhàn)略抉擇。陳敏華的答案一直很明確，無論路途有多么艱難，把晶云星空打造成中國最優(yōu)秀的制劑CDMO的決心和愿景不會改變。
對于陳敏華來說，晶云藥物從2010年創(chuàng)立，就夢想“做行業(yè)的引領(lǐng)者，成為改變世界的一分子”，這個夢想和三個中國制劑人改變制劑CDMO行業(yè)的夢想正相契合。
夢想在延續(xù)。晶云星空，在2021年的“寒冬”中起步，但沒有什么可以阻止它韌性生長。
參考文章：
【1】 Formulation Fail Delays arising from formulation issues are commonplace in the industry. It’s time to start thinking about the problem earlier.
https://themedicinemaker.com/manufacture/formulation-fail
