對新靶點的渴望，對新技術的追求，對患者的同理心，這三種純潔但無比強烈的激情支配著新藥研發(fā)工作者的一生。“理想很美好，現(xiàn)實很骨”，藥物研發(fā)是一個復雜的系統(tǒng)工程，僅靠某一點優(yōu)勢很難被市場完全認可。
以小分子藥物研發(fā)為例，KRAS、Claudin18.2以及PROTAC等相關靶點的布局開始白熱化。如果僅從靶點角度角逐，就能成就真正意義上的First in class嗎？抓住了最前沿靶點并設計出最優(yōu)分子之后，就一定能做出療效最佳的藥物嗎？
答案可能是：未必。
“在口服固體小分子新藥研發(fā)領域，從最優(yōu)分子到最佳晶型再到最好制劑，這是循序漸進的，并且這三個步驟是在做乘法。其中任何一個步驟掉鏈子了，都不太可能成為First in class或者Best in class?！本г扑幬锒麻L陳敏華博士在接受醫(yī)藥魔方采訪時表示。
陳敏華博士，晶云藥物聯(lián)合創(chuàng)始人/董事長。北京大學化學本科，美國羅格斯大學化學博士，國家級重大人才工程專家；20年制藥領域研發(fā)及管理經驗；曾在美國默克從事藥物研發(fā)，經歷并熟悉新藥從臨床前期研發(fā)到上市所有階段；專長固相表征、多晶型和共晶型篩選、手性分子結晶拆分和藥物傳輸中納米工程的應用。
01始于晶型研究，但不止于制劑CDMO
晶云藥物在晶型研究領域扎根了11年，服務了800多家客戶，提供了1500多個晶型研究技術方案，在此過程中發(fā)現(xiàn)“高水平的制劑CDMO”是創(chuàng)新藥客戶的痛點之一?；诖?，該公司順勢創(chuàng)立子品牌“晶云星空”。歷經10個月的籌備，晶云星空于今年4月以制劑CDMO身份正式對外運營。一家晶型研究CRO為何要殺入看似已經“紅?！钡腃DMO領域？
陳敏華認為，一家企業(yè)剛開始做A，不代表永遠只做A。在把A做到極致且時機成熟時，可以走向產業(yè)鏈上更下游的B，甚至是從B走到C，并將這種極致延伸下去。他希望團隊繼續(xù)發(fā)揮和傳承在晶型研究領域的死磕精神，將晶云星空打造成業(yè)內最優(yōu)秀的小分子創(chuàng)新藥制劑CDMO之一, 為創(chuàng)新藥企業(yè)提供高水平的制劑CDMO服務。
▍創(chuàng)業(yè)時怎么考慮從晶型研究服務這個角度著手布局的？
陳敏華博士：大多數人會基于他對某個領域的認知和積累選擇創(chuàng)業(yè)，我也不例外。這可能與我在北大讀書期間就曾創(chuàng)過業(yè)的經歷相關，也可能與我是浙江人（骨子里有一種創(chuàng)業(yè)基因）有一定關聯(lián)，但我想這不是必要原因。主要是因為我們幾位創(chuàng)始人都曾在默沙東（美國默克）負責過從臨床前到商業(yè)化的新藥開發(fā)，特別是在晶型研究領域，大家有足夠的技術和經驗，并且意識到這在當時的業(yè)內具備足夠的競爭力和吸引力。
在美國默克研發(fā)部門工作的8年時間里，我主要從事藥物的固態(tài)表征、原料藥晶型的選擇開發(fā)和藥物結晶工藝的優(yōu)化和放大等工作。默沙東當時一部分項目是完全自研，也會外包一部分。就是在這樣日復一日的項目積累和鍛煉中，我和幾個同事逐漸發(fā)現(xiàn)，外包出去做出來的研發(fā)質量與我們內部團隊的研究還是存在一些差距。
所以我們就設想：有沒有可能將這種扎實的技術能力轉化為一種對外服務的能力？時機成熟便一拍即合創(chuàng)立了晶云藥物（Crystal Pharmatech）。正如“開弓沒有回頭箭”，創(chuàng)業(yè)是沒有回頭路的。一旦選擇創(chuàng)業(yè)，意味著創(chuàng)業(yè)者就要做好一直在路上的準備。
▍所以說當時主要是利用創(chuàng)始團隊在國際藥企的光環(huán)？
陳敏華博士：默沙東的光環(huán)確實能給一個人的事業(yè)帶來諸多幫助。但是在商業(yè)的世界里，尊重商業(yè)規(guī)則（高效執(zhí)行、及時交付、嚴格的知識產權保護等等）以及“在商言商”都是非常重要且必要的?！耙詽M足客戶需求為導向，幫客戶解決難題”，這是商業(yè)世界的通行法則。
在過去11年里，晶云藥物通過高質高效的專業(yè)服務，與全球超過800家制藥企業(yè)建立合作，為1500多個新藥化合物提供了藥物晶型研發(fā)的專業(yè)技術方案。在中國新藥研發(fā)數量排名前20的公司中，有17家是晶云的客戶，占比85%。在全球排名前10的制藥公司中，有7家和晶云在晶型研發(fā)領域展開了合作。
創(chuàng)業(yè)最重要的能力，是讓別人（包括客戶和投資者）持續(xù)信任的能力。如果只是想著靠老東家來背書，而不是從實力上幫助客戶，別人最多只可能信任你一次。因為即便是大藥企出來的，如果不能做到按時高質交付項目，不能信守對客戶的承諾，想持續(xù)獲得對方信任是非常困難的。
于是問題來了：如何獲取客戶的持續(xù)信任？個人認為，那就是得在開展新業(yè)務時，能夠一如既往地為客戶提供一致可預期的高質量服務。
回到公司發(fā)展戰(zhàn)略，我們在晶型研究領域扎根了11年，服務過程中了解到“高水平的制劑CDMO”是客戶在下一步開發(fā)過程中的痛點，而團隊對藥物理化性質的深入理解，恰恰是制定最優(yōu)制劑策略并開發(fā)出高質量制劑的基石。這也是“我們?yōu)楹我獮閯?chuàng)新藥企業(yè)提供以技術驅動的高水平制劑CDMO服務?”的出發(fā)點。
▍因此拓展制劑CDMO業(yè)務，其實是一脈相承的？
陳敏華博士：的確如此。我們是站在已有“晶型研究”基礎上繼續(xù)進化。所有偉大的企業(yè)，都是需要不斷地去進化。作為資源有限的創(chuàng)業(yè)公司，想要贏得客戶的信任，首先需要挑選自身擅長的領域，用10倍精力去打磨，并努力成為該領域的隱形冠軍。因為只有這樣，你的組織能力才得到了驗證。
至于公司有沒有繼續(xù)進化的能力，那就取決于你在做A的時候，到底能不能做得與眾不同？比如在細分領域把技術水平做到最高、把客戶口碑做到最好，在市場上形成獨特地位，并沉淀出做到極致的體系和方法論。
企業(yè)在市場具備競爭優(yōu)勢的前提，首先是要證明在某個細分領域能做到最厲害。當把A做到極致且時機成熟時，你就有更好的基礎和能力從A走到B，從B走到C，并且把B和C做到跟A一樣的極致。
從剛開始創(chuàng)業(yè)的時候，我們就定位成為客戶的 “大腦”，而不是“手腳”，對晶云星空的期望亦是如此。如果只是做“手腳”，其實是很容易被取代的。
▍能否舉例晶云是如何努力成為客戶的“大腦”的？
陳敏華：研究藥物晶型需要有良好的理論基礎、技術訓練和經驗積累，即便是有些專門從事晶型研究的人員，對晶型研究的認識和水平也需要不斷提高。我們在為客戶提供晶型研究服務的時候，不僅提供實驗得出來的數據，還會給客戶提出下一步開發(fā)的具體方向和建議，比如如何選擇出最優(yōu)晶型，并基于晶型的理化性質，如何進行制劑開發(fā)等等。
針對藥物不同的開發(fā)階段，晶型篩選與評價的側重和目的也有所不同。一般來說，臨床前候選化合物階段對晶型研究得越透徹，該化合物的晶型在后期開發(fā)中因不穩(wěn)定而發(fā)生轉變的概率就越小，從而也可以將因晶型或制劑可開發(fā)性導致的失敗風險降到最低。
新藥研發(fā)是一個分工極為明確的長鏈條行業(yè)。如果分子設計錯了那就意味著“死刑”，但即便分子設計對了，也并不表示就能成功。只有當藥物化學家設計出最優(yōu)的分子，晶型研究者設計出最佳的晶型，制劑研究者設計出最合適的制劑，把每個環(huán)節(jié)都做到最好，最終的藥品才能在市場上具備競爭力。
舉個例子：如果藥物化學家設計的分子是“難溶性”的，晶云藥物就會從晶型角度，考慮如何通過成鹽或共晶將溶解度和生物利用度大幅度提高幾倍。同時，晶云星空會從制劑的角度，研究如何進一步通過制劑手段將生物利用度提高幾倍。這樣“幾倍乘以幾倍”的實踐途徑，就是我們?yōu)榭蛻籼峁┑囊环N晶型和制劑有效整合的解決方案。
02不變的內核：旨在更好地滿足客戶需求
FDA在2021年共批準23款口服固體制劑小分子新藥，其中有16款產品已經布局了晶型專利，占所有口服固體制劑小分子新藥的70%。值得注意的是，超過90%晶型專利過期日均晚于化合物專利過期日，有5款產品的時間差在6年以上，這大幅延長了創(chuàng)新藥專利保護期并提升了其商業(yè)價值。
由此推測晶型布局將越來越受到業(yè)內重視，而晶云團隊也是基于對該領域的認知和預判，打造以技術驅動而不是傳統(tǒng)一體化的CRO/CDMO。并從人才、技術、平臺以及體系等多個維度，全力支持本土創(chuàng)新藥企業(yè)的國際化開發(fā)策略。
▍從晶型研究切入到制劑CDMO賽道的邏輯是什么？
陳敏華博士：我們從晶型研究業(yè)務切入到制劑CDMO業(yè)務，底層有一個基本的邏輯：將新藥研發(fā)的MMM（Molecule-Material-Medicine，分子-材料-藥品）原則運用到極致，即串起“分子-材料-藥品”這根線，將新藥研發(fā)的任務拆解為以下三個步驟：
第一步，是深入了解新藥分子，包括它的結構式、物理化學特性。
第二步，是了解材料，包括原料藥分子形成的晶型、晶型的理化性質、輔料、包材以及原料藥和它們的相互作用。
第三步，是我們產品的制劑配方和工藝設計以及質量控制，包括制劑的穩(wěn)定性、制劑工藝穩(wěn)健性、產品規(guī)格、設計空間以及包裝等。
第一步和第二步的主要工作都是晶云現(xiàn)有的晶型研究，材料科學和臨床前處方研究能力所包含的，可以說是制劑開發(fā)的基石。因為在第一步和第二步打下了扎實基礎，你也可以理解為“導航系統(tǒng)”，這是很多沒有經歷這兩步的制劑CDMO公司夢寐以求的。因此從分子、晶型飛向制劑的星空，就成了我們順理成章的選擇。
▍“星空”是寓意想象空間無限么？有沒有想過把晶云星空做成什么樣？
陳敏華博士：晶云的“晶”是晶體，晶云的“云”是無定形，晶云首先包含這一層含義：晶云專注深耕于藥物的固體形態(tài)研究，并將它做到最好。星空有兩層含義：第一層是腳踏實地，仰望星空，進入到新的業(yè)務板塊，我們要腳踏實地，夯實新的基礎，同時也要懷有大的夢想，敢于做夢才能激發(fā)創(chuàng)新靈感，誕生無限可能; 另外一層是在我們所從事的這塊領域要全力以赴，爭取早日成為天空中最閃亮的那顆星星。
如前所述，晶云星空的目標不是去做一個普通的CDMO， 而是成為業(yè)內以技術驅動為領先優(yōu)勢的小分子創(chuàng)新藥制劑CDMO。
通過11年來打下的扎實基礎和10個多月來的梳理，我們秉承“分子-材料-藥品”為核心的高效研發(fā)策略，建立以沖壓模擬為基礎的常規(guī)制劑平臺，同時把無定形固體分散制劑和兒童微片作為突出的特色來打造。
無定形固體分散制劑技術最核心的技術難點之一就是如何保持無定形在制劑中的穩(wěn)定性，而這一點恰恰是晶云過去11年來晶型和無定形研究的經驗所在。國家正在大力鼓勵藥企進行兒童藥物的研發(fā)，晶云星空有一支在微片技術領域經驗豐富的團隊，我堅信他們一定會為中國兒童用藥的發(fā)展貢獻力量。
▍晶云星空有哪些具體優(yōu)勢？擬重點服務哪些類型的客戶？
陳敏華博士：核心團隊主要由在美國默克、輝瑞等跨國創(chuàng)新藥企有豐富制劑研發(fā)生產，分析化學及GMP質量管理經驗的人才組成，擁有在跨國創(chuàng)新藥企平均超過20年的制劑開發(fā)和管理經驗，主導超過100種創(chuàng)新藥的制劑研發(fā)和30多個創(chuàng)新藥的制劑商業(yè)化。目前主要專注于3大制劑技術平臺：以沖壓模擬為基礎的常規(guī)制劑，以噴霧干燥和熱熔擠出為核心的難溶藥物制劑，和以微片為主導的兒童制劑。
正如前面說的，一定要成為客戶的“大腦”。依托已有的晶型研究、材料科學和臨床前處方研究能力，我們希望成為創(chuàng)新藥企業(yè)尤其是Biotech在制劑開發(fā)和生產領域的合作伙伴及內部專家，幫助創(chuàng)新藥客戶制定最優(yōu)的晶型研究和制劑開發(fā)策略。
我也相信，無論是從核心團隊的組成，還是技術和平臺能力，晶云星空是有能力讓Biotech客戶享受到國際領先創(chuàng)新藥公司一樣的制劑開發(fā)和生產服務及質量體系；并且也能根據Biotech的業(yè)務需求，建立最佳的流程體系，快速高效地支持Biotech客戶將項目推動到不同階段，并不斷陪伴他們從臨床前走到臨床及最后的商業(yè)化。
03未來趨勢：用技術驅動筑高CXO的壁壘
當創(chuàng)新藥進入臨床后期和商業(yè)化階段，出于法規(guī)、成本、供應鏈穩(wěn)定等方面考慮，不傾向于更換服務供應商。從事早期開發(fā)的CRO公司為了增加客戶粘性，進一步拓寬產業(yè)鏈，加碼CDMO是水到渠成。
行業(yè)普遍認為，對于Biotech公司，最大的資產是Pipeline，而不是固定資產，因為即便Biotech考慮自建廠房，也無法忽略維護GMP工廠的成本和專業(yè)團隊組建的挑戰(zhàn)。未來制劑CDMO的競爭，將不是產能競爭，而是技術競爭，用技術驅動，才能筑建CXO真正的高壁壘，并開創(chuàng)一片新藍海。
▍有觀點認為CXO賽道競爭越來越激烈，想脫穎而出充滿挑戰(zhàn)，您怎么看？
陳敏華博士：做科學的都知道“大道至樸”的原則，越看似簡單和樸實的東西越難，要想做到，不僅僅依靠豐富的經驗和大量的試驗，而且需要借助工程化的數學、材料力學和熱力學模擬和藥理PKPD模型的手段。
創(chuàng)新藥制劑追求的是樸實無華，要滿足生物有效，工藝和產品質量穩(wěn)定，容易放大和工業(yè)化等要求，同時注重速度和效率。
作為一家制劑CDMO，我們團隊具有扎實的制劑理論基礎和實戰(zhàn)經驗，注重D（development，開發(fā)）和M（manufacture，生產）的緊密結合，并始終依托“分子-材料-藥品”的策略，以科學為主導，為客戶設計出最有效而又簡單樸實的制劑配方和工藝，力求在口服制劑領域深耕，做到最好。
我們堅信，CXO服務延伸，始終不變的是技術驅動。只有在技術上做到極致，才有可能成為某個細分領域的隱形冠軍。
▍怎么看待CDMO行業(yè)的未來走勢與發(fā)展？
陳敏華博士：未來的CDMO，不是簡單的“外包”，而是要成為客戶的“大腦”，或者說是客戶的內部專家。小分子能夠解決大部分患者的需求，也是技術發(fā)展最成熟的，但成熟并不意味著市場會萎縮。
CDMO企業(yè)，如果僅僅依靠傳統(tǒng)的“產能驅動”和“環(huán)保驅動”，是很難在日益成熟且充分競爭的市場里深度綁定客戶，并存活下來。我國化學工業(yè)發(fā)展成熟，中間體和原料藥的CDMO公司具有世界競爭力，但能夠獲得國際認可的制劑CDMO公司還是比較欠缺的。
中國創(chuàng)新藥的出海國際化，面臨的是全產業(yè)鏈上細分領域差異化的創(chuàng)新競爭。中國的藥物開發(fā)工作者開始有了找到原創(chuàng)靶點以及設計新分子的能力，那后續(xù)的各項能力是否與國際化夢想匹配？
▍若想獲得國際上的認可，需要怎么做？
陳敏華博士：正因為制劑CDMO不是一個產能驅動的業(yè)務，而是一個技術和體系驅動的業(yè)務，所以晶云星空會不遺余力地將制劑開發(fā)的技術能力及制劑生產的GMP體系做到全球最好。只有這樣，才能讓創(chuàng)新藥選擇最佳的制劑策略并落地，直到最后商業(yè)化上市。
作為產業(yè)鏈上的參與者，我們首先希望客戶的分子設計是對的，然后我們把晶型設計最優(yōu)，緊跟著制定最合適的制劑開發(fā)策略并提供最優(yōu)質的制劑開發(fā)和生產服務，這是我們想去做的。
所以晶云星空從籌備到運營，始終圍繞兩件事展開：一是不斷挖掘創(chuàng)新藥客戶在制劑開發(fā)上的痛點，并幫他們找到解決方案；二是打造出這個領域的頂尖團隊，通過技術驅動在制劑CDMO領域打開一片新的藍海。
