晶云藥物于5月30日在廣州圍繞“From PCC to FIH and Beyond: 從候選化合物快速進入臨床的CMC開發(fā)策略”的主題展開線下研討會，本次會議匯聚業(yè)界專家，共同探討和分享新技術(shù)。
技術(shù)分享
陳敏華
晶云藥物聯(lián)合創(chuàng)始人
董事長兼CEO
《做藥-成藥-做成藥》
陳敏華博士就“做藥-成藥-做成藥”的話題分享了自己的洞察和見解。
“做藥”：分子→晶型→制劑
藥物分子設(shè)計需要綜合考慮臨床需求、藥代藥動數(shù)據(jù)、代謝機理、毒副作用等因素。藥物分子結(jié)構(gòu)決定了成藥的難易及藥效的好壞，但只把藥物分子設(shè)計做好是遠遠不夠的。在得到藥物分子后，需要將分子變成材料，即充分研究原輔料性質(zhì)、處方物理機械性能、處方工藝匹配度等，在體外將藥物分子變成晶型和固體，再進一步做成片劑或者膠囊，這就是我們所謂的“做藥”。
“成藥”：制劑→晶型→分子
“成藥” 是“做藥”的反過程，指在體內(nèi)將藥物制劑崩解成晶型和固體，再將晶型和固體溶出溶解，最后在胃腸道被人體吸收。如果不考慮體內(nèi)的表現(xiàn)，做成的藥物就無法真正發(fā)揮作用。溶解度和滲透性對成藥有至關(guān)重要的影響。如何提高溶解度和滲透性是新藥研發(fā)最常見和棘手的問題。例如可通過成鹽或者無定形固體分散體提高溶解度，通過制劑等手段提高滲透性。
“做成藥”
“做藥”和“成藥”結(jié)合起來才能“做成藥”。有些公司往往過于追求速度，希望盡早將候選化合物推至臨床I期，但對早期研究不夠重視，結(jié)果欲速而不達，為后續(xù)開發(fā)埋下很多隱患。實際上，快速實現(xiàn)獲批和商業(yè)化才是最終目的。如果在研發(fā)階段，能對藥物晶型和制劑進行透徹和充分的研究，快速推至臨床I期和快速實現(xiàn)獲批及商業(yè)化可同時實現(xiàn)。關(guān)于做成新藥，晶云堅持首次正確三步走解決方案。走的正確比走的快更重要，走的正確往往使最終走的更快。
第一步：可開發(fā)性評價
僅需約500毫克至1克的原料藥，約四周時間，結(jié)合可開發(fā)性評價模型進行理化性質(zhì)評估，對候選化合物開發(fā)潛力做出客觀評價，如是需要采用鹽形式還是游離態(tài)，傳統(tǒng)制劑還是無定形固體分散體制劑技術(shù)等等。
第二步：原料藥晶型篩選和選擇，以及處方前研究
在可開發(fā)性評價的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)地展開多晶型篩選或鹽形篩選并進行準確表征，最終選擇出最優(yōu)晶型，并進行全面的處方前研究，包括溶解度、穩(wěn)定性、結(jié)晶度、工藝可放大性以及原輔料相容性等，以支持PK/PD和GLP毒理動物實驗，同時也為臨床一期制劑策略制定和配方開發(fā)提供扎實的科學(xué)基礎(chǔ)。
第三步：制劑開發(fā)和生產(chǎn)，以及臨床供應(yīng)
基于第一步可開發(fā)性評價和第二步選擇的最優(yōu)原料藥晶型以及掌握的全面處方前研究數(shù)據(jù)，我們可迅速確定最適合藥物分子特點，晶型特性和目標產(chǎn)品需求的首次正確的制劑策略和配方。這確保為臨床一期試驗提供首次正確的制劑，減少后續(xù)臨床和商業(yè)化階段的重大產(chǎn)品變更。一旦成功完成一期試驗，藥物將能夠快速進入各個臨床階段及商業(yè)化進程。
李永國博士
嘉越醫(yī)藥董事長
CSO
《CMC 開發(fā)的“熱思考”與“冷處理”》
李永國博士在分享中提到，創(chuàng)新藥的研發(fā)上市流程一般分為臨床前研究、早期臨床階段、確證性臨床階段、NDA/商業(yè)化這四個階段，在不同階段，藥學(xué)研發(fā)有不同的要求及側(cè)重點。
對于CMC來說，需要把握藥學(xué)研發(fā)有目的性、階段性和漸進性的特點，如何平衡控制整個研發(fā)項目的風險需要進行“熱思考”與“冷處理”。李博士以烏帕替尼為例，分析了在不同的新藥開發(fā)階段中CMC開發(fā)如何滿足階段性、前瞻性和符合性的這三個特性。
黃廉豐博士
晶云藥物首席科學(xué)家
First-Time-Right. From Developability Assessment to IND
黃廉豐博士詳細闡述了如何通過可開發(fā)性評價、固體形態(tài)篩選及選擇、處方前開發(fā)的研究，實現(xiàn)First-Time-Right。
針對先導(dǎo)化合物或候選化合物，在早期充分了解化合物性質(zhì)和潛在開發(fā)風險，確保每一步?jīng)Q策準確無誤，避免因早期策略不當而導(dǎo)致的臨床失敗和時間成本的浪費。強調(diào)了藥物候選物的關(guān)鍵理化性質(zhì)、生物藥劑學(xué)基準評估的重要性，以及如何通過Mol2Med?方法指導(dǎo)化合物固態(tài)形式的選擇、臨床前處方以及制劑的開發(fā)策略。
劉鎮(zhèn)博士
安銳生物副總裁
CMC負責人
《固體分散體制劑開發(fā)在臨床前和臨床研究的案例》
劉鎮(zhèn)博士在報告中講到，全球在售藥物中，難溶型藥物占比40%，而在研藥物卻高達70%以上，所以難溶化合物在藥物研發(fā)與商業(yè)化上面臨非常大的挑戰(zhàn)。
他分享了目前幾種解決難溶問題的途徑與利弊，并著重介紹了固體分散體對難溶性藥物增溶遞送技術(shù)所帶來的影響和思考。著重針對處方前研究中無定形固體分散體的篩選與表征做了闡述。同時，劉鎮(zhèn)博士深度分享了安銳生物研發(fā)管線中難溶小分子藥物的無定形固體分散體制劑開發(fā)的成功案例。
他總結(jié)道：“相對于晶體藥物分子，固體分散體具有更高的溶解度和更快的溶解速度，可以更好的維持較高的藥物濃度以提高體內(nèi)的生物利用度。固體分散體可以通過多種方式制備，比如噴霧干燥，熱熔擠出，共沉淀，凍干，研磨。制備方法的選擇通常取決于藥物的理化性質(zhì)，制劑開發(fā)的策略和研發(fā)所處的階段?！?/span>
馬德成博士
晶云星空CEO
《確保制劑成功以助臨床成功》
在演講中，馬博士詳細闡述了制劑在新藥研發(fā)中的作用，針對早期研發(fā)中制劑環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的問題和挑戰(zhàn)，以及造成的影響，提出了避免這些問題的制劑研發(fā)的首次正確策略。
他介紹了在新藥的早期研發(fā)中遇到因制劑問題而導(dǎo)致的臨床實驗延遲甚至失敗的統(tǒng)計調(diào)查，歸納了問題的三個主要原因：
對制劑不夠重視，導(dǎo)致制劑研發(fā)投入不足
沒有清晰的制劑研發(fā)策略
為快和省套用所謂“普適性”制劑平臺
制劑問題常會造成研發(fā)時間推遲，預(yù)算增加，甚至錯失商機等后果，為最大限度避免以上風險，馬博士通過晶云星空多個實際案例總結(jié)了6項方法論來確保制劑成功以助臨床成功：
建立清晰的制劑目標藍圖；
采用晶云星空提倡的M3（分子-材料-藥品）的研發(fā)哲學(xué)；
為每個分子量身定做制劑策略；
充分辨識風險，建立應(yīng)對策略；
使用正確的技術(shù)和工藝，力圖做到首次正確，并把視角關(guān)注到中后期的制劑；
保持一顆謙虛質(zhì)樸的初心。
從早期研發(fā)階段開始，利用制劑科學(xué)為新藥研發(fā)的風險管控賦能具有重要意義；而選擇正確的制劑開發(fā)策略無疑是重中之重。晶云星空秉持以M3理論為制劑哲學(xué)，以為每個分子量身制劑為核心策略，貫徹以科學(xué)為基礎(chǔ)的風險控制實踐，為我們的客戶實現(xiàn)“首次正確”的制劑，作為一個堅實的橋梁，把創(chuàng)新藥分子承載到臨床實驗和商業(yè)化成功的彼岸。
圓桌討論：
快速進入首次人體臨床試驗（FIH）的“首次正確”CMC策略
黃廉豐博士、陳敏華博士、馬德成博士、劉鎮(zhèn)博士、曾靂博士（和徑醫(yī)藥CEO）、許文杰博士（信立泰集團研究院副院長）、張海祿博士（晶云藥物固態(tài)化學(xué)前沿技術(shù)研究院院長），主要圍繞以下幾個問題展開了討論：
對于難溶性化合物的增溶手段，從API到制劑，優(yōu)先順序及不同手段的重點考量是什么？
如果開發(fā)一個鹽或共晶，從原料藥到制劑的研究中，有哪些需要特別關(guān)注的部分？
近期不少晶型研究涉及發(fā)補的情況，希望了解一下，小分子新藥從IND到后期階段，對應(yīng)的晶型研究的要求是什么？需要做到什么樣的程度可以滿足申報及監(jiān)管的要求？
新藥物分子形式（New modality ）對小分子制劑的挑戰(zhàn)。
從左至右：黃廉豐博士、陳敏華博士、馬德成博士、劉鎮(zhèn)博士、曾靂博士、張海祿博士、許文杰博士
