晶云藥物最新引入的COSMOlogic軟件已正式投入使用，先進(jìn)模擬軟件與晶云多年實(shí)驗(yàn)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合，共同助力高效藥物研發(fā)!
01 原理與應(yīng)用
COSMOlogic基于COSMO-RS (Conductor-like Screening Model - Real Solvents)和量子力學(xué)預(yù)測(cè)任意組份混合溶液的熱力學(xué)性質(zhì)，其基于量子化學(xué)計(jì)算的結(jié)果快速準(zhǔn)確，曾獲得多項(xiàng)世界挑戰(zhàn)賽冠軍，軟件研發(fā)中COSMO-RS的原始作者Andreas Klamt教授曾親自參與研發(fā)和理論創(chuàng)新。
在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，COSMOlogic適用范圍廣泛，可以用于預(yù)測(cè)多種熱力學(xué)性質(zhì)，包括：共晶篩選、溶解度、分配系數(shù)、pKa、活度系數(shù)、蒸氣壓等。
02 共晶篩選
近年來(lái)，共晶因其對(duì)候選化合物分子性質(zhì)的改善而受到業(yè)界的廣泛關(guān)注。形成共晶可以有效調(diào)控藥物分子的溶解度、溶出速率、滲透性、引濕性、化學(xué)穩(wěn)定性等關(guān)鍵性質(zhì)。在機(jī)械性質(zhì)改善、味道掩蔽、乃至延長(zhǎng)專利保護(hù)期方面，共晶同樣可以發(fā)揮作用。尤為重要的是，共晶中不同組分間通過(guò)氫鍵、范德華力、π-π相互作用等非離子力相互作用，為大量難以成鹽的中性候選化合物分子打開(kāi)了性質(zhì)改善的大門。然而，可考慮與候選化合物分子形成共晶的配體(co-former)分子眾多，僅僅依靠實(shí)驗(yàn)篩選，對(duì)于人力和物力都是較大的挑戰(zhàn)。
COSMOlogic的虛擬共晶篩選功能，作為人工篩選的補(bǔ)充，恰恰為提高共晶篩選效率提供了解決方案。通過(guò)對(duì)候選化合物API分子和數(shù)據(jù)庫(kù)中的大量配體分子進(jìn)行配對(duì)計(jì)算，根據(jù)其過(guò)剩焓等性質(zhì)進(jìn)行排序，用以評(píng)估API和配體形成共晶的可能性，從而為人工篩選提供指導(dǎo)，提高共晶篩選效率。
如上圖案例所示，為預(yù)測(cè)Roxadustat的共晶形成趨勢(shì)，首先對(duì)其進(jìn)行了conformer search，進(jìn)而與配體分子進(jìn)行配對(duì)計(jì)算過(guò)剩焓Hex (反映配體與化合物形成共晶的傾向性)。與實(shí)際試驗(yàn)結(jié)果相對(duì)比，過(guò)剩焓排在前5位的配體均成功形成共晶，表明此預(yù)測(cè)算法具有較高的準(zhǔn)確度。
03 溶解度預(yù)測(cè)
化合物在不同溶劑中的溶解度影響著反應(yīng)、分離、提純、結(jié)晶等多個(gè)過(guò)程的效果，其重要性不言而喻。然而，通過(guò)對(duì)成百上千的溶劑及多元溶劑組合進(jìn)行溶解度測(cè)試從而選擇合適的體系進(jìn)行反應(yīng)操作顯然成本高昂，COSMOlogic的溶解度預(yù)測(cè)功能則很好地將研發(fā)人員從大量的溶解度測(cè)試工作中解放出來(lái)。
通過(guò)對(duì)化合物API和雜質(zhì)在大量溶劑和多元溶劑組合中的溶解度預(yù)測(cè)，COSMOlogic可以輔助研發(fā)人員進(jìn)行雜質(zhì)分離；不同溫度和溶劑配比下的溶解度，也可以指導(dǎo)結(jié)晶溶劑的選擇，為結(jié)晶工藝開(kāi)發(fā)提出建議。
