難溶性藥物及PROTAC類、多肽類難溶難滲制劑開發(fā)
難溶性藥物及PROTAC類、多肽類難溶難滲制劑開發(fā)
隨著不斷增長的，對小分子口服創(chuàng)新藥吸收度的要求，越來越多的新分子具有疏水的特性，造成了很低的溶解度。據(jù)最新統(tǒng)計，大約70%的在研小分子藥物屬于BCS II或者IV的難溶物。
PROTAC作為新興的小分子藥物類型，因有望解決不可成藥靶點和耐藥性問題，受到了學術(shù)界以及制藥界的廣泛關注。然而，基于該技術(shù)的藥物開發(fā)也面臨諸多挑戰(zhàn)。PROTAC相對分子量較大，部分藥物存在難結(jié)晶、難溶、難滲問題，并且藥物通常存在口服生物利用度低的問題。
晶云藥物在解決分子量較大的小分子藥物的難結(jié)晶和口服生物利用度低問題上具有豐富的經(jīng)驗。為了解決溶解度低的難題，晶云藥物CDMO事業(yè)部（晶云星空）采用了國際上先進的無定型固體分散體的技術(shù)，專注于噴霧干燥和熱熔擠出兩大技術(shù)平臺，為客戶解決難溶的問題。根據(jù)客戶的需求，我們已為許多PROTAC項目展開了臨床前處方開發(fā)，包括無定形固體分散體制劑，納米晶體，脂質(zhì)體制劑等，以支持PROTAC口服或者注射給藥。至今為止，我們已完成超過20個PROTAC藥物的晶型篩選和研究工作，成功篩選得到藥物晶型的比例超過80%，對于分子量＜1000的PROTAC藥物，我們的成功率為100%。
ASD開發(fā)流程
| 噴霧干燥 | 熱熔擠出 |
| 噴霧干燥（SP）是把API和載體先溶解在溶劑中，然后通過高壓噴霧產(chǎn)生液珠并立即干燥的方法，生成幾十微米的固體溶液的粒子。由于工藝涉及化工中的三傳，即傳熱，傳質(zhì)，和動量傳遞，交叉了熱力學，流體力學和流變學的原理，因此工藝的設計和控制十分復雜。尤其是實驗室小試，中試和商業(yè)化設備的流體力學有很大差別，造成工藝放大和技術(shù)轉(zhuǎn)移的巨大挑戰(zhàn)。星空的核心團隊擁有從基礎理論和從小到大規(guī)模工藝的豐富經(jīng)驗，并領導制劑團隊成功上市過重磅的SD藥物。依托于我們世界一流的從小試到生產(chǎn)的工藝設備和分析儀器，我們有信心幫助全球創(chuàng)新藥企業(yè)，為大家提供基于噴霧干燥的高質(zhì)量的藥品。 | 熱熔擠出（HME）是利用螺桿擠出機，通過熱和機械應力的作用，把API和高分子載體在熔融狀態(tài)下充分混合，擠出冷卻后形成固體分散體。和噴霧干燥不同，HME不涉及溶劑，但增加了機械應力尤其是高剪切力的因素。工藝交叉了熱力學，流變學，和材料科學的原理，由于高分子材料的粘彈性，API和載體的熱穩(wěn)定性，因此擠出工藝的設計和控制也非常復雜，包括進料的設計，螺紋的規(guī)格和組合，停留時間的分布（RTD），還有出口模具的類型等。此外下游的擠出物的冷卻，研磨和壓片的工藝和配方選擇，也對產(chǎn)品的生物利用度有很大的影響。最后，HME是一個連續(xù)生產(chǎn)的工藝，相對應的PAT在線分析技術(shù)也是一個挑戰(zhàn)。星空的核心團隊擁有高分子材料，化工和機械的背景，秉承著流變學和工程學原理的指導，在HME領域有很深的造詣。我們曾經(jīng)開發(fā)過包括速釋和緩釋的制劑和技術(shù)。 |